对氨水杨酸的主要应用

2020/2/4 13:34:55

背景及概述[1][2]

对氨水杨酸又叫对氨基水杨酸、4-氨基水杨酸。对氨水杨酸化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸,熔点为135-145℃,是抗结核分枝杆菌的药物,对氨水杨酸可以延缓结核分枝杆菌对异烟肼和链霉素耐药性的产生,其作用机制可能为抑制叶酸合成(但对抗叶酸化合物无增效作用)并/或抑制细胞壁分枝杆菌生长素的合成,使结核分枝杆菌的铁摄入减少,从而达到抑菌作用。对氨水杨酸仅对分枝杆菌有效,单独应用时结核杆菌能迅速产生耐药性,因此本品必须与其他抗结核药合用。

应用[2-3]

CN201310504566公开了对氨基水杨酸异烟肼的制备方法,对氨基水杨酸异烟肼为异烟肼与对氨水杨酸的化学合成物,黄色结晶性粉末。该品中对氨水杨酸能有效地延缓和阻滞了异烟肼在体内的乙酰化过程,使在血液中维持较高、较久的异烟肼浓度,其疗效相当于或优于异烟肼加大剂量对氨水杨酸,或相当于链霉素加异烟肼混合治疗的疗效,且胃肠道反应、肝功能损害和白细胞减少等不良反应发生率显著低于异烟肼。因此,对氨基水杨酸异烟肼的抗结核疗效显著优于异烟肼。制备步骤为:1)分别量取水和有机溶剂,混合;将对氨水杨酸和异烟肼加入到水和有机溶剂的溶媒中,加热搅拌;2)冷却养晶,过滤得对氨基水杨酸异烟肼;所述有机溶剂为碳原子数小于或等于6的有机酯类。本发明采用简便易行的工艺条件,在水与酯类两相溶媒体系中,低成本高效率实现了对氨基水杨酸异烟肼的制备。通过本方法制备的对氨基水杨酸异烟肼,含量高于99%,且外观晶型好、色泽正,稳定性好。本方法反应操作单元少、工艺过程简单、耗时短、生产成本低和环保,操作简单,实施过程易控,耗时短,适合工业化生产对氨基水杨酸异烟肼。

CN201710784370公开一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法,乙氧酰胺苯甲酯,化学名为2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯,又名依索巴或球虫 酯,是广谱抗球虫兽药和重要的饲料添加剂。首先将对氨基水杨酸、对甲苯磺酸,将其溶解于甲醇中形成混合液,加入反应瓶中,并搅拌均匀后升温,保温反应;将对氨基水杨酸甲酯反应液、醋酸钠,将醋酸钠加入反应液中,控制反应液pH、温度,加入乙酰化酶,反应得到对乙酰氨基水杨酸甲酯;将对乙酰氨基水杨酸甲酯加于丙酮中,加热,滴加硫酸二乙酯,滴完后反应即得乙氧酰胺苯甲酯。该方法能够实现工业化生产,该方法可实现资源节约、环境友好,更能够节约成本,产品质量稳定且收率高,适合大规模工业化稳定生产。

分析方法[2]

而对氨水杨酸中的杂质硝基苯属于2B类致癌物,虽然目前已有GC-MS检测硝基苯的方法,但是没有检测对氨水杨酸中极低限度硝基苯(0.8ppm)的方法,因此急需提供一种灵敏度更高的GC-MS检测法来更精准的确保对氨水杨酸及其制剂的质量可控,并最终确定产品的安全有效。

CN201910809655.6提供一种GC-MS分离测定对氨水杨酸中相关杂质的方法,该方法能准确的分离检测对氨水杨酸中的硝基苯,且操作简单、分离度好、专属性强、灵敏度高,能精准的确保对氨基水杨酸及其制剂的质量可控,并最终确定产品的安全有效。

1.配置内标溶液:取间硝基甲苯对照品适量,用二氯甲烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含40ng的溶液。

2.配置供试品溶液:取供试品0.25g,精密称定,置20ml具塞玻璃管中,加入0.4mol/L的氢氧化钠水溶液5ml使溶解,摇匀,加入内标溶液5ml,振摇1分钟,使混合均匀,静置,使分层,去掉上层溶液(水层),在下层(二氯甲烷层)中加入0.5g无水硫酸钠,振摇并静置,取上清液适量,即得供试品溶液。

3.配置对照品溶液:取硝基苯对照品适量,精密称定,用内标溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含40ng的溶液,精密量取5ml,置20ml具塞玻璃管中,加入0.4mol/L的氢氧化钠水溶液5ml使溶解,振摇1分钟,使混合均匀,静置,使分层,去除上层溶液(水层),在下层(二氯甲烷层)中加入0.5g无水硫酸钠,振摇并静置,取上清液适量,即得对照品溶液,色谱图如图3所示。

4.分别取供试品溶液与对照品溶液1μl直接进样,记录色谱图,出峰顺序依次为硝基苯和间硝基甲苯。供试品溶液中硝基苯与间硝基甲苯峰面积的比值不得大于对照品溶液中硝基苯与间硝基甲苯峰面积的比值(0.00008%)。

结果

1.如图1所示,空白溶剂不干扰硝基苯和内标的测定。

2.如图2所示,内标不干扰硝基苯的测定。

3.如表2所示,对照品溶液与内标溶液峰面积的比值说明进样重复性良好。

表2

4.如表3所示,硝基苯检测限为12.2ng/ml,相当于对氨基水杨酸的0.24ppm的杂质能被检出,信噪比大于5。

表3

主要参考资料

[1]CN201310504566.3一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法

[2] [中国发明] CN201910809655.6 GC-MS分离测定对氨基水杨酸中相关杂质的方法

[3] [中国发明] CN201710784370.2 一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法

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