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醋酸西曲瑞克的制备

发布日期:2020/2/17 13:51:49

背景及概述[1][2]

醋酸西曲瑞克是一种合成的十肽,主要应用于辅助生育技术,对控制性卵巢刺激的患者,防止提前排卵,醋酸西曲瑞克又常称为西曲瑞克,西曲瑞克是促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂,能与内源性LHRH竞争性地结合垂体细胞膜上的受体,从而抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)呈剂量依赖性。

制备[1-2]

方法1:一种纯化醋酸西曲瑞克的方法,包括如下步骤:

步骤1、树脂处理:醋酸根型的阴离子树脂经0.1mol/L的醋酸溶液浸泡,过滤收集树脂;

步骤2、转盐:1g西曲瑞克粗品加100ml水溶解,加入步骤1的醋酸根型的阴离子树脂10g,在温度为25℃的条件下搅拌0.5h,控制溶液的pH为2.5,过滤收集滤液。

步骤3、纯化:粒径为3μm,孔径为120A°的反相C18柱用流动相平衡,所述流动相A为水溶液,所述流动相B为乙腈溶液,所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为0.5%醋酸溶液,步骤2收集的滤液上样,进行线性梯度洗脱,流动相B%的变化率为0.1%/min,检测波长220nm,分段收集洗脱液,直接冻干后获得粉末状醋酸西曲瑞克纯品20mg,收率为40%,纯度达到99.193%。

方法2:醋酸西曲瑞克的制备方法,包括固相多肽合成法制备西曲瑞克树脂,西曲瑞克树脂切割沉降后得到西曲瑞克粗品,西曲瑞克粗品纯化、转盐冻干后得到醋酸西曲瑞克纯品;

(1)以氨基树脂为起始树脂载体,通过固相合成法依次连接西曲瑞克氨基酸序列中相对应的Fmoc-保护氨基酸,得到西曲瑞克前体肽I-氨基树脂如下:

Fmoc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-氨基树脂

(2)脱掉D-Nal保护基,进行N端乙酰化反应,得到两曲瑞克前体肽II-氨基树脂如下:

Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-氨基树脂

(3)切割、沉降后,得到西曲瑞克粗肽III:由于收到的粗品中含有大量的TFA盐和部分切割试剂,为了更好的计算粗品的得率,本发明采用C18(20*250mm)色谱柱进行除盐步骤。样品完全溶解后过滤,以9ml/min的流速(流动相:A0.1%乙酸/水,B0.1%乙酸/乙腈)在214nm下按照如下程序进样分析:收集样品峰溶液,冻干后称重得样品为70.1mg,根据粗品的量和合成测定实际取代度(SD=0.33mmol/g)计算的理论量,计算粗品收率达到92.7%,比现有技术仅60%的收率有大幅度成倍的提高。

(4)纯化、转盐及冻干得到醋酸西曲瑞克IV。将西曲瑞克粗品III溶于乙酸/乙腈/水中,经反相高效液相色谱法纯化得到西曲瑞克多肽,制备条件为:C18制备柱,流动相为A(0.1%乙酸/水)/B(0.1%乙酸/乙腈),流速9ml/min,检测波长210nm;将纯化、冻干后的西曲瑞克多肽用1%醋酸溶解,采用强阴离子交换树脂室温搅拌吸附1h,之后将吸附液补加醋酸含量到5%,经冻干、称量得到醋酸西曲瑞克纯品23.3mg,纯度达到99.631%,纯品收率为30.8%;分别称取转盐前后的西曲瑞克多肽各1mg,按药典方法测定醋酸含量,转盐前醋酸含量为1.73%,转盐后醋酸含量为6.8%,符合药典要求(醋酸含量在4%~8%),目标物醋酸西曲瑞克产品合格。

药理作用[3]

本品是一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。本品与内源性GnRH竞争垂体细胞上的受体,从而抑制内源性黄体生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH)的释放,推迟LH峰的出现,从而控制排卵。本品的作用是剂量依赖性的,抑制作用是直接的,并通过连续的治疗来维持,不引起黄体激素受体活性在初始时高涨随后下调。

适应证[3]

1.用于在接受控制性超排卵辅助生殖治疗的妇女,防止过早出现的LH峰及控制随后的排卵。

2.子宫内膜异位症。

主要参考资料

[1] CN201711299105.1一种纯化醋酸西曲瑞克的方法

[2] CN201310305700.7以RinkAmide-AMResin为载体制备醋酸西曲瑞克的方法

[3] 新编临床药物学

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