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醋酸西曲瑞克的应用

发布日期:2019/5/5 10:03:39

背景及概述[1][2]

醋酸西曲瑞克(cetrorelix Acetate),又常称为西曲瑞克,是一种有效的黄体酮释放激素抑制素(LH-RH)受体拮抗剂,它能控制卵巢的刺激作用,预防不成熟卵泡过早排出,帮助受孕,因此常作注射用西曲瑞克制剂。 抗癌药醋酸醋酸西曲瑞克是一种新合成的促性腺激素释放激素(GNRH)拮抗剂,通过与内源性LHRH竞争垂体细胞上的膜受体,从而控制黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放,推迟女性LH峰的出现,进而控制排卵。

醋酸西曲瑞克通过剂量依赖抑制脑垂体腺的黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌,抑制作用是直接的,并通过连续的治疗来维持,不引起黄体激素受体活性在初始时高涨随后下调。醋酸西曲瑞克作为第三代GnRHA有其独特的药物动力学和稳定性,大量研究表明,醋酸西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效,而且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用。 

醋酸西曲瑞克及其类似物的制备方法早期主要是液相合成工艺,操作复杂,难以纯化,不利于工业生产、应用价值不高;目前在国内外关于醋酸西曲瑞克合成报道不多,专利CN101284863A以Fmoc-Linker-MBHA-Resin为起始原料,以Fmoc保护基的氨基酸为原料,使用20%哌啶/DMF溶液进行脱保护,并以醋酐/比啶/二氯甲烷混合溶液进行乙酰化,经切割沉降得到醋酸西曲瑞克粗品;该合成方法中常用到有毒试剂吡啶,吡啶易燃,有强烈刺激性,能麻醉中枢神经系统,对眼及上呼吸道有刺激作用,长期吸入会出现头晕、头痛、失眠及消化道功能紊乱。


醋酸西曲瑞克

应用[3]

醋酸西曲瑞克是一种合成的十肽,主要应用于辅助生育技术,对控制性卵巢刺激的患者,防止提前排卵,醋酸西曲瑞克又常称为西曲瑞克,西曲瑞克是促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂,能与内源性LHRH竞争性地结合垂体细胞膜上的受体,从而抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)呈剂量依赖性。西曲瑞克无起始刺激效应,用药后即产生抑制,持续治疗可持续此抑制作用。西曲瑞克用于女性,可延迟LH峰从而推迟排卵。

对于卵巢刺激的妇女,本品的作用时间呈剂量依赖性,单剂量给予西曲瑞克3mg,对其抑制作用进行了为期至少4天的评估,在第4天,抑制作用约为70%,每24小时重复给予0.25mg西曲瑞克,也可维持其作用。动物试验及人体试验均显示,停止注射后,内源性的LH及FSH的分泌可迅速恢复。

检测方法[2]

步骤1,称取醋酸西曲瑞克,加乙腈溶解,再用乙腈与硫酸盐缓冲溶液稀释,制成杂质对照品溶液;步骤2,称取醋酸西曲瑞克,加乙腈使溶解,再用乙腈与硫酸盐缓冲溶液稀释,配制成含西曲瑞克的溶液;步骤3,取杂质对照品溶液和供试品溶液分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积分别计算各杂质的含量;本方法有效地解决了分离及其制剂的有关物质的问题,本方法专属性强,重复性好,能保证及其制剂的中有关物质的可控性。

制备

1.保护氨基酸的活化方法

以Fmoc-D-Ala-氨基树脂的缩合为例,按照计算的理论氨基酸投料量称取22.36mg Fmoc-D-Ala-OH和20.74mg HBTU于离心管中,加入2ml DMF将其溶解,再用移液枪取10ul DIEA加入到离心管中,混合均匀得到活化的保护氨基酸溶液。

2.脱保护后树脂的洗涤方法

用真空泵将反应器中的脱保护溶液抽干,然后加入1/3~1/2反应器体积的DMF溶液,置于30r/min的脱色摇床上摇1min,抽干反应器中溶液再加入DMF洗涤,重复操作3次。

茚三酮显色检测合格后,将上述活化的保护氨基酸溶液加到抽干的反应器中,再将反应器置于25℃的恒温震荡器中反应20~30min。采用上述同样方法,依次缩合第2~10个Fmoc-保护氨基酸,即得到西曲瑞克前体肽I-氨基树脂。

3.西曲瑞克粗肽III的粗品收率

切割沉降后的粗品呈乳胶状态,其中含有较多的TFA盐和切割试剂,本发明采用C18色谱柱进行除盐,以便计算粗品得率。

4.醋酸西曲瑞克IV的制备

将西曲瑞克粗品III溶解并过滤,采用rHPLC法制备纯化,制备条件为:5um C18制备柱,流动相为A(0.1%乙酸/水)/B(0.1%乙酸/乙腈),流速9ml/min,检测波长214nm,收集目标样品并冻干得到西曲瑞克多肽;将西曲瑞克多肽用1%醋酸溶解,加入到强阴离子交换树脂中室温搅拌吸附1h,取出吸附液补加醋酸含量到5%送冻干,经称量得到醋酸西曲瑞克纯品31.2mg,纯度达到99.613%,纯品收率为41.2%;分别称取转盐前后的西曲瑞克多肽各1mg,按药典方法测定醋酸含量,转盐前醋酸含量为1.56%,转盐后醋酸含量为6.9%,符合药典要求(醋酸含量范围4%~8%),目标物醋酸西曲瑞克产品合格。

样品纯化[2]

步骤1、树脂处理:阴离子树脂处理成醋酸根型的阴离子树脂;

步骤2、转盐:西曲瑞克粗品加水溶解,加入步骤1所得的醋酸根型的阴离子树脂,在温度为25~30℃的条件下搅拌,控制溶液的pH为2.5~3.5,过滤收集滤液;

步骤3、纯化:反相色谱柱用流动相平衡,所述流动相由流动相A和流动相B组成,所述流动相A为水溶液,所述流动相B为乙腈溶液,所述流动相A和所述流动相B均加入质量百分数为0.1%~1%的醋酸溶液,将步骤2所得的滤液上样、洗脱,并分段收集洗脱液,洗脱液浓缩后冻干或直接冻干,获得粉末状醋酸西曲瑞克纯品。

主要参考资料

[1] 张竞, 徐晓月, & 何燕. (2015). 注射用醋酸西曲瑞克的非临床安全性评价. 中国药业(11), 3-6.

[2] 姜晶晶, 高姗姗, 张洋, & 于娜. (2015). 注射用醋酸西曲瑞克用于辅助生殖91例临床评价. 中国药业, 24(23), 38-40.

[3] 门鸿芹. (2015). 克罗米芬与醋酸西曲瑞克在促排卵中抑制LH峰效果的比较. (Doctoral dissertation, 新疆医科大学).

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