安非他酮使用说明书

又叫安非他酮，是在临床上广泛使用的一种安全有效的抗抑郁药物，近年来的研究 又发现它具有非常好的戒烟效果，能大幅度提高主动戒烟的成功率，因此被美国批准为唯一的处方戒烟药物。自1996年在美国上市以来，盐酸安非他酮的销售量不断提高，位居全球最畅销的50个处方药之一。

以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体；然后将制备得到的溴代物与叔丁胺反应制备安非他酮，制备安非他酮的反应完成后，直接加入水，反应液分层后，将分层后的有机层经过清洗蒸馏处理得到安非他酮后，经过氯化氢异丙醇酸化得到盐酸安非他酮；并且将制备安非他酮过程中，反应液分层后得到的水层用氢氧化钠调碱，蒸馏回收叔丁胺后，含溴离子的水层浓缩处理后，用硫酸调整pH值到中性，所得的含溴化钠的水溶液用于再次进行溴代反应，循环使用。本发明实现了溴的绿色循环使用，而且减少了生产成本。

安非他酮对去甲肾上腺素、5-HT和多巴胺摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。本品的戒烟机制尚不明确，可能与去甲肾上腺素能和/或多巴胺能作用相关。

遗传毒性：安非他酮Ames试验中5个菌株中的2个出现阳性结果（突变率为对照组的2－3倍）。在3个体内大鼠骨髓细胞遗传学试验中有1个试验出现染色体畸变率增加。

 

生殖毒性：大鼠经口给予安非他酮高达300mg/Kg未见对生育力的损伤。妊娠大鼠和家兔给予安非他酮剂量分别高达450mg/Kg和150mg/Kg（按体表面积计算，分别相当于推荐人用剂量的7～11倍和7倍），未见与药物相关的胎仔毒性。

 

致癌作用：长期给药研究中大鼠和小鼠灌胃给予安非他酮剂量高达300mg/Kg和150mg/Kg（按体表面积计算，分别相当于推荐人用剂量的7倍和2倍），连续104周和96周，其中剂量为100～300mg/Kg时可引起大鼠肝脏结节性增生，该增生是否为肿瘤前病变（precursors of neoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未见相似的病变。两试验中均未见肝脏和其他器官恶性肿瘤发生率增加。

 

安非他酮是一种消旋混合物。尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。安非他酮的药代动力学曲线呈二室模型。终末相平均半衰期为21小时(±20％)，分布相平均半衰期为3－4小时。

 

吸收：由于安非他酮不能用于人体静脉注射，所以没有研究盐酸安非他酮缓释片的绝对生物利用度。健康志愿者口服盐酸安非他酮缓释片后，3小时内可达到血药峰浓度。两项药代动力学研究均单次给予150mg药物，结果表明平均血浆峰浓度Cmax分别为91ng/ml和143ng/ml。每12小时给予150mg安非他酮后，达稳态血药浓度时的Cmax为136ng/ml。

分布：体外试验表明，血药浓度为200μg/ml时的血浆蛋白结合率为84％。代谢物羟安非他酮的蛋白结合率与安非他酮相似，而另一代谢物苏氨酸氢化安非他酮的蛋白结合率只有安非他酮的一半。17名受试者单次服用150mg显示安非他酮的分布容积为1950L(20%CV)。

 

代谢：安非他酮在人体内被广泛代谢，通过叔丁基羟基化和/或羧基的还原反应而产生三种有活性的代谢产物：羟安非他酮、苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮，安非他酮侧链氧化形成甘氨酸－间氯过氧苯甲酸共聚物，后者为尿中最主要的代谢物。体外实验显示，细胞色素P450IIB6是参与羟安非他酮形成的主要同功酶，而细胞色素P450同功酶并不参与苏氨酸氢化安非他酮的形成。

 

由于安非他酮可以被广泛代谢，所以可能存在潜在的药物间相互作用，尤其是和同样需要细胞色素P450IIB6同功酶代谢的药物。虽然细胞色素P450IID6未参与安非他酮的代谢，但是当同时服用安非他酮和通过细胞色素P450IID6代谢的药物试存在潜在的相互影响（详见药物的相互作用）。人单次口服安非他酮后6小时代谢物羟安非他酮达到血浆峰浓度，为稳态时原形药物血浆浓度的10倍，稳态时的AUC约为原形药物的17倍。其它代谢物苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的达峰时间与羟安非他酮相似，稳态AUC分别为安非他酮的1.5和7倍。

 

排泄：两项单次口服（150mg）的药代动力学研究显示，平均清除率分别为135L/hr(±20%)和209L/hr(±21%)。长期用药研究为34例患者口服药物，每次150mg，每日两次，共14天，其稳态时的平均清除率为160L/hr(±23%)。一系列研究结果表明，安非他酮的平均半衰期为21小时左右。多剂量研究表明，代谢物羟安非他酮的平均半衰期为20小时(±25%)。苏型安非他酮的平均半衰期为37小时(±35%)，赤型安非他酮的平均半衰期为33小时(±30%)。安非他酮及其代谢物分别在5和8天内达到稳态血药浓度。

 

口服200mg的14C－安非他酮后，尿液和粪便中可检测到87%和10％的放射活性。以原形排出的药物仅占0.5%。34例健康志愿者中进行了一项试验研究，其中17例为长期吸烟者，17例为非吸烟者。结果显示，单次口服150mg药物后，安非他酮及其代谢物的Cmax、半衰期、Tmax、AUC及清除率无显著性差异。

​用于治疗抑郁症。

据国外的临床研究和国内临床研究结果表明，盐酸安非他酮缓释片的不良反应有：食欲减退或厌食、口干、面部潮红、出汗、耳鸣、震颤、腹痛、激越、焦虑、眩晕、失眠、肌痛、心悸、咽炎或尿频、恶心呕吐、便秘、视力模糊、头疼。常见导致停药的不良反应有：面部潮红、恶心、激越和偏头痛。较少发生的不良反应有：腹泻、口苦、胃部不适、胃痛、唾液增多、皮肤症状、体重增加。

1.细胞色素P450ⅡB6代谢的药物：体外试验表明安非他酮主要是由细胞色素P450ⅡB6同功酶所代谢，因此与其他影响细胞色素P450ⅡB6同功酶药物存在潜在的交互作用。2.MAO抑制剂：动物研究显示单胺氧化酶抑制剂(MAOI)苯乙肼可以增加安非他酮的急性毒性。3.左旋多巴：临床资料表明同时使用安非他酮和左旋多巴后，不良反应发生率可能升高。服用左旋多巴的患者同时服用本品时应慎重，从最小剂量开始使用，然后逐渐加量。4.降低癫痫发作阈值的药物：本品与降低癫痫发作阈值的药物(如：抗精神病药物、抗抑郁药物、茶碱、全身应用类固醇等)或者疗法(比如突然中断苯并二氮卓类药物)合用时应极其小心。5.尼古丁透皮贴剂：临床研究提示安非他酮缓释片和尼古丁透皮贴剂合用具有较高的紧急治疗性高血压发生率，因此对二者的联合应用应严密监测血压情况。

以下患者禁用1.癫痫发作患者；2.使用其他含有安非他酮成分药物的患者；3.现在或者既往诊断为贪食症或厌食症的患者，因为可能诱发癫痫的发作；4.不能与单胺氧化酶(MAO)抑制剂合并应用。停用单胺氧化酶抑制剂而服用本品时，间隔至少应该为14天；5.对安非他酮或本品成分过敏者；6.突然戒酒或停用镇静剂的患者。

[1] CN201810327013.8一种盐酸安非他酮的制备方法

 

[2] 安非他酮缓释片说明书