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苯甲酸利扎曲坦的药效学和不良反应研究

发布日期:2020/10/30 11:03:44

景及概述[1][2]

苯甲酸利扎曲坦及其口崩片主要适用于偏头痛的治疗。苯甲酸利扎曲坦最初由美国默克公司研制开发,1998年6月首次在美国上市,国外上市剂型包括

普通片剂和口腔崩解片。自曲坦类药物上市以来,因该类药物显著的疗效及较低的副作用,已逐渐成为治疗偏头痛的一线药物。

制备[2]

一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法,其特征在于按以下步骤进行:①以4-氯丁醛为原料,与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1,1-二磺酸钠;②将4-氯丁烷-1,1-二磺酸钠与1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中,在催化剂作用下反应后,经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚;③将3-(2-氯乙基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚与二甲胺反应,在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦;④将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦,经乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。

主要药效学[1]

偏头痛是一种长期的病态,其以中度到重度的非对称、悸动性头痛为特征,头痛常持续4~72h,并伴随恶心、呕吐以及对光、声和气味敏感等症状。偏头痛的发病机制尚不完全清楚,但与神经-血管系统相关。患者的头痛可能源于三叉神经血管系统兴奋导致三叉神经元释放的扩血管神经肽、神经激肽(包括降钙素基因相关肽、P物质以及神经激肽A等),以及由于脑血管扩张渗出的上述介质。刺激三叉神经系统也会导致脑血浆蛋白渗出,这在偏头痛的发生中也起一定的作用。神经递质-5羟色胺(5-HT)水平失衡在偏头痛的发病中有间接作用;5-HT介导三叉神经冲动,并通过活化5-HT1B和5-HT1D受体而间接发挥收缩血管作用。苯甲酸利扎曲坦正是基于这种机制开发出的选择性5-HT1B和5-HT1D受体兴奋剂,用于治疗偏头痛。因此苯甲酸利扎曲坦的药效学评价主要从两个方面进行:①本品与5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力;②收缩血脑管的作用。

1.1苯甲酸利扎曲坦对5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力

苯甲酸利扎曲坦对5-HT1B和5-HT1D有高度的亲和力,对其他5-HT1受体亚型(5-HT1A、5-HT1E、5-HT1F)和5-HT7受体有微弱的亲和力;对5-HT2、5-HT3、α和β肾上腺素受体、多巴胺能受体、组胺能受体、M以及苯二氮唑受体等均无明显活性。

1.2对血管的作用

体外研究:根据有限的体外研究资料显示:在超过治疗剂量所达的浓度下,苯甲酸利扎曲坦对离体人中脑膜血管片段的最大收缩[Emax(表示为相当于对45mmol/LKCl收缩的百分率)]显著大于舒马曲坦(132.6%vs105.3%,P<0.05);二者半数最大收缩浓度(EC50)相似,分别为90和71nmol/mL。相反,苯甲酸利扎曲坦对来自施行心脏移植的心衰末期患者的心脏冠状动脉片段的Emax值明显小于舒马曲坦;对来自正常心脏的冠状动脉片段的收缩能力,这两种药物的作用强度相似。苯甲酸利扎曲坦对来自心衰末期患者的心脏冠状动脉片段的半数收缩浓度(EC50)相当,但对来自正常心脏的冠状动脉的EC50值却明显小于舒马曲坦(448vs803nmol/mL,P<0.05)。在一项体外研究中,苯甲酸利扎曲坦和舒马曲坦在2倍于EC50的浓度下,在4min内使冠状动脉的收缩达到峰值,经重复清洗后30min收缩的冠状动脉完全恢复。上述的结果表明,苯甲酸利扎曲坦对脑血管的收缩作用明显强于对冠状动脉的作用。

苯甲酸利扎曲坦口服后(10mg)所能达到的最高血浆浓度与体外人冠状动脉收缩的EC50的比率为1∶5.5,与口服100mg舒马曲坦后的两者比率(1∶5)相似,表明苯甲酸利扎曲坦和舒马曲坦在治疗剂量下对没有心脏紊乱患者产生冠状动脉收缩的可能性很小。但是,与其他5-HT1B/1D受体兴奋剂一样,苯甲酸利扎曲坦也是禁用于罹患冠状动脉疾病或没有控制的高血压人群。体内研究:大鼠静脉注射苯甲酸利扎曲坦10mg/kg后15min,脑血管直径与给药前相比无明显变化,表明苯甲酸利扎曲坦并无原发的血管收缩作用。但苯甲酸利扎曲坦可能通过其他机制抑制神经源性脑血管扩张,这些机制可能包括抑制三叉神经释放神经肽,如降钙素基因相关肽(偏头痛患者头痛期脑血管中水平升高)或P物质等。

与生理盐水相比,苯甲酸利扎曲坦3或10mg/kg能显著抑制由电刺激所致的大鼠脑血管扩张,抑制率分别为40%和51%(P<0.05);但对由摄入外源性神经肽(如P物质或大鼠-α降钙素基因相关肽)所致的脑血管扩张没有作用。抑制脑血浆蛋白渗出可能在苯甲酸利扎曲坦抗偏头痛中发挥作用。大鼠预先静脉注射苯甲酸利扎曲坦1、10、100、1000μg/kg或溶剂,然后采用125I-牛血清白蛋白做标记物,检测由电刺激所致的右三叉神经结渗出程度。电刺激一侧和未做刺激一侧神经的渗出比为2∶1,预先给予苯甲酸利扎曲坦后,以剂量相关的方式抑制脑硬膜渗出;与对照动物相比,100和1000μg/kg组差异显著(抑制率分别为57%和89%,P<0.05)。本试验中,产生半数最大抑制作用(ID50)的剂量为31μg/kg。

药代动力学[1]

口服给药:健康志愿者单次口服苯甲酸利扎曲坦5~60mg,血药峰浓度(Cmax)为7.8~90.8μg/L;血药浓度-时间曲线下面积(AUC)为17.4~394.5μg·h/L。单次口服苯甲酸利扎曲坦2.5~60mg后,平均达峰时间(Tmax)为0.7~2.1h。苯甲酸利扎曲坦(2.5~60mg)的Tmax明显小于舒马曲坦100mg(1.3vs2.5h)。苯甲酸利扎曲坦的消除半衰期(T1/2)约为2~2.5h。苯甲酸利扎曲坦主要通过单胺氧化酶A进行代谢;最主要的代谢产物为吲哚-3-乙酸,其对5-HT1B/1D受体没有活性,但次要代谢产物N-单去甲基苯甲酸利扎曲坦有与苯甲酸利扎曲坦相似的生物学活性。进食情况下,苯甲酸利扎曲坦的吸收速率下降,但总吸收增加,半衰期不受影响。苯甲酸利扎曲坦多剂量给药吸收增加(Cmax、Tmax以及AUC),对清除参数(T1/2、CLr)没有影响,苯甲酸利扎曲坦没有蓄积现象。青年人与成年人的药代动力学参数(Cmax、Tmax和AUC)相似。苯甲酸利扎曲坦的代谢是否存在性别差异尚不清楚。静脉注射:健康志愿者静脉注射苯甲酸利扎曲坦10~60μg/kg或0.5~2.5mg(估计为6.5~42μg/kg)后,苯甲酸利扎曲坦的血浆清除、稳态时的分布容积、T1/2以及平均保留时间均相似,AUC值随剂量升高而增加。但当剂量升至60~90μg/kg或2.5~5mg(从大约33~42μg/kg升至65~85μg/kg)时,药物血浆清除和稳态时的分布容积下降。当给药剂量在60~90μg/kg范围内,AUC的增加与剂量升高不成比例。

耐受性/不良反应[1]

苯甲酸利扎曲坦(5或10mg)有很好的耐受性,其不良反应通常是轻微且一过性的。苯甲酸利扎曲坦所致的不良反应与剂量相关,单次和多次给药的表现相似。苯甲酸利扎曲坦5和10mg所产生的总的不良反应与舒马曲坦25和50mg相似,但明显低于舒马曲坦100mg。苯甲酸利扎曲坦较之于安慰剂更普遍发生的不良反应主要见于胃肠道和中枢神经系统(CNS),包括消化紊乱、一般的神经紊乱、眩晕、嗜睡、无力/疲劳以及疼痛和触压疼痛。临床研究中,苯甲酸利扎曲坦(5和10mg)给药患者出现虚弱/疲劳、恶心以及头痛等不良反应的发生率要少于舒马曲坦(50和100mg)。口服苯甲酸利扎曲坦5mg出现口干要多于舒马曲坦50mg;口服苯甲酸利扎曲坦5或10mg发生眩晕的事件要多于舒马曲坦25mg。总体上看,患者服用上述两种药物的不良反应率相对较小,均在10%以下。据临床研究资料,服用苯甲酸利扎曲坦(5和10mg)患者的胸痛发生率为1%~3%,服用舒马曲坦(25、50或100mg)胸痛的发生率为3%~6%。在一项临床研究中,苯甲酸利扎曲坦5mg、舒马曲坦25和50mg的胸痛发生率明显高于安慰剂;但在另一项临床研究中,苯甲酸利扎曲坦5和10mg以及舒马曲坦100mg的胸痛发生率却与安慰剂相当。在与舒马曲坦的比较中,舒马曲坦100mg胸痛发生率明显高于苯甲酸利扎曲坦5mg,但与苯甲酸利扎曲坦10mg相当。苯甲酸利扎曲坦对患者的血压、心率、ECG以及实验室检查指标没有明显影响。服用苯甲酸利扎曲坦5mg的患者因不良反应而退出试验的比率要高于舒马曲坦25mg,苯甲酸利扎曲坦10mg与舒马曲坦50和100mg的退出率相近。在苯甲酸利扎曲坦与常规抗偏头痛治疗的长期临床比较研究中,苯甲酸利扎曲坦10mg与常规治疗的总不良反应发生率相当,分别为80%和78%,均高于苯甲酸利扎曲坦5mg(68%)。

药物相互作用[1]

与苯甲酸利扎曲坦可能有相互作用或产生相加效应的药物包括:普萘洛尔、单胺氧化酶抑制剂、麦角胺或含有麦角的药物以及其他5-HT1受体兴奋剂。当苯甲酸利扎曲坦与选择性5-HT重摄取抑制剂合用时,建议对患者进行用药观察。

主要参考资料

[1]侯胜宏,张新宜,刘威.偏头痛治疗药苯甲酸利扎曲坦[J].国外医药(抗生素分册),2004(04):188-190.

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200710069584.8 一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法

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