背景及概述[1]
软海绵素是1986年由Hirata从天然海绵Halichondriaokadai中分离得到的天然化合物，该化合物在多种动物肿瘤模型中被证实具有潜在的抗癌活性，已证实其具有较高的抑制肿瘤细胞增殖活性，但天然来源的halichondrinB数量有限，无法满足用药需求。人工合成的甲磺酸艾日布林经结构优化后的大环酮类似物，体内外试验研究显示其具有亚纳摩尔水平的抗肿瘤活性。2010年11月本品被美国FDA批准用于临床治疗至少接受过2种化疗方案(含蒽环类和紫杉类化疗药物)的转移性乳腺癌(metastaticbreastcancer，MBC)患者，其商品名为HalavenTM，由Eisai公司开发上市。
作用机制[1]
微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起重要作用，所以已经成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。与目前临床应用的其他微管蛋白抑制剂(如长春碱、长春新碱和紫杉醇)不同，甲磺酸艾日布林是具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，它通过抑制微管蛋白聚合而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，促进肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。
制备方法[1]
1）N-ERBL-02中间体的制备
四口瓶中加入N-ERBL-01中间体(25.00g，15.37mmol)和CH2Cl2(500mL)，搅拌溶清后，分批次加入Dess-Martin氧化剂(10g，23.58mmol)。加入完毕后，体系室温搅拌至TLC监控起始物料反应完全。反应完毕后体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)淬灭。体系静置，分出有机相。有机相低温减压脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-02中间体(20.23g，81.1％)。
2）N-ERBL-03中间体的制备
四口瓶中加入Sm(13.05g，86.79mmol)和THF(500mL)，搅拌下加入二碘甲烷(25.0g，93.3mmol)，加入完毕后体系室温搅拌5小时，备用。在另一四口瓶中加入N-ERBL-02中间体(15.05g，9.34mmol)、甲醇(200mL)和THF(500mL)，体系搅拌下降温至-85℃，然后滴加前面制备好的SmI2溶液。滴加完毕后体系搅拌4小时至TLC确认反应原料反应完毕。反应低温下加入饱和K2CO3水溶液(200mL)淬灭。体系升温至室温后加入TBME(1L)，搅拌2小时，静置，分出有机相。有机相减压脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-03中间体(10.51g，76.7％)。
3）N-ERBL-04中间体的制备
四口瓶中加入乙腈(550mL)、CrCl2(26.0g，211.55mmol)和配体(CAS：480444-15-3，63.2g，213.24mmol)。加入完毕后体系搅拌下慢慢滴加三乙胺(21.5g，212.5mmol)。加入完毕后，30-35℃下保温搅拌2小时，然后加入NiCl2(2.75g，21.1mmol)，搅拌。然后室温下向反应体系中滴加入N-ERBL-03中间体(22.5g，15.33mmol)的THF(500mL)溶液。滴加完毕后体系室温搅拌5小时至TLC中控原料反应完毕。反应体系加入水(300mL)淬灭反应，体系过滤，滤液使用正庚烷萃取三次，合并有机相，有机相减压脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-04中间体(15.26g，75.0％)。
4）N-ERBL-05中间体(2-[(2S)-2-苯甲酰氧基]-3-[(2R，3R，3aS，7R，10S，11S，12S，13R，14S，15S，16E，21S，24S，27S，29R，31R，32aS)-12，13，15-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅基]氧]-3，3a，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，32a-三十氢-3-甲氧基-29-甲基-23，30-双(亚甲基)-5，18-双氧代-7，11：10，14：21，24：27，31-四环氧-2H-环三十一烷[b]呋喃-2-基]丙基]-1H-邻苯二甲酰亚胺)的制备
四口瓶中加入N-ERBL-04中间体(11.80g，8.89mmol)和二氯甲烷(150mL)，搅拌溶解后室温下分批次加入Dess-Martin氧化剂(10.75g，25.35mmol)。加入完毕后体系搅拌2小时至TLC中控原料反应完毕。体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭。体系静置，分出有机相。有机相低温减压脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-05中间体(10.66g，90.5％)。
5）N-ERBL-06中间体(1R，2S，3S，4S，5S，6R，11S，14S，17S，19R，21R，23S，25R，26R，27S，31R，34S)-25-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚胺基-2-苯甲酰氧基丙基]-2，5-双羟基-26-甲氧基-19-甲基-13，20-双亚甲基-24，35，36，37，38，39-六氧杂七环[29.3.1.13，6.14，34.111，14.117，21.023，27]三十九烷-8，29-二酮)的制备
三口瓶中加入N-ERBL-05中间体(7.1g，5.36mmol)和THF(115mL)，搅拌后向体系中加入咪唑(1.85g，27.18mmol)和TBAF(1MinTHF，11mL)。加入完毕后体系室温反应至TLC中控原料反应完毕。加入甲醇(50mL)和30g树脂搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-06中间体(4.57g，85.5％)。
6）N-ERBL-07中间体(2R，3R，3aS，7R，8aS，9S，10aR，11S，12R，13aR，13bS，15S，18S，21S，24S，26R，28R，29aS)-2-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚胺-2-苯甲酰氧基丙基]-3-甲氧基-26-甲基-20，27-二亚甲基十六氢-11，15：18，21：24，28-三环氧-7，9-桥亚乙基-12，15-桥亚甲基-9H，15H-呋喃[3，2-i]呋喃[2'，3'：5，6]吡喃[4，3-b][1，4]二氧环二十五烷-5(4H)-酮)的制备
三口瓶中加入N-ERBL-06中间体(4.0g，4.01mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌溶解后室温下向反应体系中加入PPTS(5.6g，22.3mmol)。体系室温搅拌2小时，TLC中控原料反应完毕。反应液在不高于15℃温度下减压脱除溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-07中间体(3.22g，81.9％)。
7）甲磺酸艾日布林的制备
三口瓶中加入N-ERBL-07中间体(2.5g，2.55mmol)、异丙醇(150mL)和氨水(250mL)。加入完毕后体系在不高于15℃温度下搅拌36小时。TLC中控原料反应完全，反应液在不高于15℃温度下减压浓缩，残余物柱层析纯化后，所得的游离碱溶于乙腈(30mL)中，搅拌下加入甲磺酸(250mg)，体系搅拌10分钟，随后体系在不高于15℃温度下高真空脱除溶剂，得甲磺酸艾日布林(2.06g，95.9％)。
主要参考资料
[1] 抗转移性乳腺癌新药甲磺酸艾日布林
[2] 抗晚期乳腺癌新药———甲磺酸艾日布林
[3] CN201911152952.4一条制备甲磺酸艾日布林的方法