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2-溴-5-三氟甲氧基吡啶的制备

发布日期:2020/3/31 14:33:59

背景及概述[1]

2-溴-5-三氟甲氧基吡啶是一种医药中间体,可由2-氯-5-羟基吡啶通过三步制备得到。有文献报道其可用于合成BACE抑制剂。

制备[1]

步骤一、 在0℃,向2‑氯‑5‑羟基吡啶(10 g,80 mmol)(在1.5M NaOH(水溶液)(67 mL)中)中逐滴加入硫光气(6.0 mL,79 mmol)/氯仿(46 mL)。加入之后,搅拌该反应2小时。然后用CHCl3提取该混合物。 用1N HCl(水溶液)和水洗涤合并的CHCl3层,干燥(MgSO4),过滤。向此溶液中鼓入Cl2气,直到反应变热为止(~1分钟)。在室温下搅拌该反应2小时,而后再次向该混合物中鼓入Cl2气。然后将该反应搅拌18小时。然后向该反应混合物中鼓入氮气,除去残留的Cl2气。然后将该反应真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物[C18(800g)5%(2个柱体积(CV),5‑100%(10 CV),100(2 CV);0.1%甲酸/水//0.1%甲酸/乙腈],提供三氯甲醚(4.0 g,21%)。

步骤二、 在120℃,向三氟化锑(4.05 g,23 mmol)和五氯化锑(0.22 mL,1.7 mmol)中加入步骤一制备的三氯甲醚(2.80 g,11 mmol)。在氮气氛围中,将该反应加热至165℃,搅拌14小时,而后加热至175℃,额外搅拌4小时。将反应冷却至室温。将得到的固体与饱和NaHCO3(水溶液)[气体逸出!]和EtOAc一起大力搅拌。 通过硅藻土的塞过滤该混合物,用EtOAc洗涤。用EtOAc提取滤液。将合并的有机层用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0‑10%的EtOAc/己烷,30分钟)(0.90 g,40%)。

步骤三、向步骤二制备的三氟甲醚(2.0 g,9.3 mmol)(在丙腈(11 mL)中)中加入溴三甲基硅烷(2.8 mL,21 mmol)。将该反应加热至100℃,并搅拌6.5小时。将该反应冷却至室温,并加入饱和NaHCO3。用EtOAc提取该混合物。将合并的有机物用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,真空浓缩,得到产物2-溴-5-三氟甲氧基吡啶。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201080055589.5 作为BACE抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途

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