艾乐替尼盐酸盐是艾乐替尼的盐酸盐形式，艾乐替尼是一种高选择性、口服活性的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 小分子抑制剂。它用于治疗 ALK 阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC)，尤其适用于肿瘤中存在 ALK 基因重排的患者。艾乐替尼盐酸盐可抑制 ALK 的激酶活性以及与早期 ALK 抑制剂耐药相关的几种突变形式，从而阻止与细胞增殖和存活相关的下游信号通路的磷酸化和激活。
图1 艾乐替尼盐酸盐的性状图
医药活性
艾乐替尼盐酸盐是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的 ALK（间变性淋巴瘤激酶）酪氨酸激酶抑制剂，在无细胞测定中 IC50 值为 1.9 nM。 Alectinib 具有潜在的抗癌活性，已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。
发展历史
艾乐替尼盐酸盐的发现由罗氏集团旗下的中外制药株式会社牵头，作为持续开发针对基因定义癌症的靶向疗法的努力的一部分。艾乐替尼旨在克服第一代 ALK 抑制剂（例如克唑替尼）的局限性，这些抑制剂常常因 ALK 基因的继发性突变和中枢神经系统 (CNS) 渗透性有限而产生耐药性。药物化学研究的重点是寻找一种对野生型和突变型ALK变异体均具有强效作用的化合物，并兼具良好的药代动力学特性（包括脑渗透性）。艾乐替尼盐酸盐于2014年在日本获批用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），随后在其他国家也相继获批。在美国，该药物于2015年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗在克唑替尼治疗期间病情进展或不耐受的转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者。2017年，基于随机临床试验结果，艾乐替尼盐酸盐在无进展生存期和中枢神经系统疗效方面优于克唑替尼，因此获得全面批准，作为ALK阳性转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。
临床疗效
艾乐替尼盐酸盐的临床开发得到了多项I期、II期和III期临床试验的支持。这些研究表明，艾乐替尼对全身和中枢神经系统疾病控制均有效，具有较高的总体缓解率和持久的临床获益。它能够穿透血脑屏障，这对于治疗或预防脑转移（ALK阳性非小细胞肺癌的常见并发症）尤其有价值。艾乐替尼盐酸盐口服给药，对ALK具有高选择性，且脱靶活性极低。该药物主要由细胞色素P450酶CYP3A4代谢，其主要活性代谢物参与整体药理作用。艾乐替尼的半衰期相对较长，在临床实践中支持每日两次给药。除了临床疗效外，艾乐替尼盐酸盐通常耐受性良好。常见的副作用包括疲劳、便秘、肌肉疼痛、肿胀和贫血。较少见但可能严重的不良反应包括肝酶升高、心动过缓和间质性肺疾病。建议在治疗期间定期监测肝功能和其他实验室指标。艾乐替尼盐酸盐的获批和广泛应用代表了肺癌个体化治疗的重大进步。通过靶向驱动部分非小细胞肺癌患者肿瘤生长的特定分子异常，该药物改善了ALK重排疾病患者的预后和生活质量。该药物将继续与其他疗法联合使用以及在疾病早期阶段进行研究，以扩大其临床应用。艾乐替尼盐酸盐是专为治疗ALK阳性非小细胞肺癌而开发的新一代ALK抑制剂。它的发现解决了克服耐药性和治疗中枢神经系统病变的关键需求，其临床表现使其成为肺癌精准医疗时代的基石疗法。[1]
临床意义
纳入文献中的临床前数据支持艾乐替尼盐酸盐对ALK阳性非小细胞肺癌（包括克唑替尼耐药和脑转移瘤）的疗效。转移性疾病。基于 III 期临床试验（纳入文献中未详细说明），艾乐替尼盐酸盐已获得 FDA 批准用于 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌的一线治疗。
参考文献
[1] Ou S H I, Azada M, Hsiang D J, et al. Next-generation sequencing reveals a Novel NSCLC ALK F1174V mutation and confirms ALK G1202R mutation confers high-level resistance to alectinib (CH5424802/RO5424802) in ALK-rearranged NSCLC patients who progressed on crizotinib[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2014, 9(4): 549-553.