背景及概述[1]
屈昔多巴(L-threo-DOPS)是一种新的抗帕金森氏病药物。用于改善由帕金森病引起的步态僵直和直立性头晕；改善由Shy-Drager综合征或家族性淀粉样神经病所致的直立性低血压、直立性头晕和昏厥；改善血液透析患者由于直立性低血压引发的头晕和乏力。目前，屈昔多巴的合成方法主要包括化学合成和酶催化法。其中，化学合成法主要是通过加成反应，酯化反应和化学拆分来得到手性的屈昔多巴，虽然化学法操作简单，但是反应过程中用到了大量的水，重金属和剧毒的硫化氢，并且有大量的光学异构体作为副产物，不符合目前和将来国家提倡和推进的原子经济学和环境保护政策。而酶催化法具有条件温和，用水量少(仅为化学法的十分之一)，没有重金属污染，不使用剧毒化学品，手性选择高等诸多优点，具有很好的应用前景。屈昔多巴杂质A为屈昔多巴合成过程中产生的杂质。
合成方法[1]
屈昔多巴杂质A合成如下：
1）制备3，4-二苄氧基苯甲醛：
将3，4-二羟基苯甲醛(100.0g，724.0mmol)，用于中和产生的氯化氢的碳酸钾(200.1g，1.4mol)以及反应溶剂甲醇(500mL)加入至1L三口烧瓶中，控温10～20℃滴加苄氯(137.5g，1.1mol)，滴加完毕后缓慢升温至回流，反应4h。反应液冷却至20～25℃，大量固体析出，抽滤，滤饼用无水乙醇(200mL)洗涤，45℃减压真空干燥至恒重，得类白色固体205.2g，收率89％。
2）制备L-苏式-3-(3，4-二苄氧基苯基)丝氨酸：
将L-苏氨酸醛缩酶(2000units)，磷酸吡哆醛(0.2mg)以及缓冲液(200mL，1.1g磷酸氢二钾/0.08g磷酸二氢钾/200mL水)加入至500mL三口烧瓶中，搅拌下加入3，4-二苄氧基苯甲醛(20.0g，62.8mmol)以及甘氨酸(47.2g，628.2mmol)，室温反应过夜。反应液浓缩，残留液加入甲醇(100mL)，搅拌溶清，控制温度在30℃以下，加入醋酸(100g)，加热至40～45℃，搅拌1h，冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇(40mL)洗涤，45℃减压真空干燥至恒重得到L-苏赤式-3-(3，4-二苄氧基苯基)丝氨酸醋酸盐24.5g，L-苏式/L-赤式＝82％/18％。将L-苏赤式-3-(3，4-二苄氧基苯基)丝氨酸醋酸盐(24.5g)，L-抗坏血酸(50mg)和水(350mL)加入至500mL三口烧瓶中，加热至回流，搅拌1h(体系溶清)，缓慢冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤，45～50℃减压真空干燥至恒重，得类白色固体15.9g，收率：64％，L-苏式/L-赤式＝99.7％/0.3％，ee值99.2％。
3）制备屈昔多巴杂质A：
将L-苏式-3-(3，4-二苄氧基苯基)丝氨酸(20g，50.8mmol)溶解于溶剂甲醇(200mL)和水(6mL)中，为提高钯碳脱苄基的活性，加入浓盐酸(5.0g)，以及5％Pd/C(1.0g)，通入氢气，压力保持在0.02MPa，维持温度在40～45℃反应5h。反应液冷却至室温，铺硅藻土过滤，滤液用5N氢氧化钠溶液调节pH＝7，固体析出，继续用冰水浴冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤，40～45℃减压干燥至恒重得到白色固体8.9g，收率：82％，纯度99.1％。
主要参考资料
[1] CN201910965780.6苏氨酸醛缩酶、其编码基因和在屈昔多巴生物合成中的应用
[2] CN201611089785.X一种屈昔多巴的制备方法