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盐酸柔红霉素

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【背景及概述】[1][2][3]

柔红霉素(Daunorubicin,DNR),又称道诺霉素(Daunomycin),是从波赛链霉菌(Streptomyces peucetius)培养物中分离得到的一种蒽环类抗生素。柔红霉素是上世纪八十年代意大利Farmitalia CarloErba公司上市的抗生素类药物,DNR分子含多种功能基团,其糖苷配基(又称道诺霉酮Daunomycinone)()是荧光发色团,环A处于半椅式构象,C8原子几乎伸出环平面外。配基为脂溶性,通过环上羟基与水溶性的氨基糖(道诺糖胺Daunosamine)相连接,氨基糖的氨基的碱性和配基上羧基的酸性使DNR分子呈两性。此外,分子又同时具有氧化和还原基团。所有这些化学特征使DNR在体内表现出复杂的生化效应,DNR广泛应用于癌症化疗,对多种实验肿瘤有显著疗效,如对小鼠艾氏腹水癌、肝癌AH130、大鼠骨髓瘤腹水型均有抑制作用;对艾氏腺癌实体型、肉瘤180、Walker 256瘤亦有抑制作用,临床上DNR主要用于治疗急性非淋巴细胞性白血病,对儿童白血病有良好的缓解作用,DNR的作用对象包括DNA、膜磷脂及蛋白质,DNR嵌入DNA分子,干扰复制与转录过程,并通过TopII媒介或氧自由基诱导DNA链断裂。DNR与膜磷脂作用影响胞内信息通路,与多种蛋白质间也存在相互作用,并诱导细胞凋亡。

【结构】[2]

盐酸柔红霉素化学名为:10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧基-α-L来苏己吡喃基)-氧]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-乙酰基-1-甲氧基-5,12萘二酮的盐酸盐,化学结构式如下:

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【适应症】[4]

盐酸柔红霉素用于急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病,以及慢性急变者。

【规格】[4]

20mg(按C27H29NO10计)

【用法用量】[4]

盐酸柔红霉素静脉注射或静脉滴注。使用前每支加10ml注射用生理盐水溶解。静脉滴注用0.9%氯化钠注射液250ml溶解后滴注,1小时内滴完。成人一个疗程的用量为0.4~1.0mg/kg,儿童用量为1.0mg/kg,一日1次,共3~5次,连续或隔日给药。停药1周后重复。总给药量不超过25mg/kg。

【药理作用及作用机制】 [4]

盐酸柔红霉素为周期非特异性抗肿瘤药,动物试验表明它对小鼠L1210白血病有延长生命的作用,并且对氨基甲叶酸、6-巯基嘌呤及5-氟尿嘧啶耐药的细胞株也显示出一定的疗效。另外,它对吉田肉瘤大鼠有延长生命的疗效,并且对环磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C及色霉素A3耐药的细胞株也显示出一定的疗效。柔红霉素作用机制在于细胞的核酸合成过程,能直接与DNA结合,阻碍DNA合成和依赖DNA的RNA合成反应。

【药代动力学】[4]

给10例白血病成人患者静脉注射 (将本药40mg溶解于40ml生理盐水中) 3分钟时的血中和红细胞中的浓度分别为228μg/ml和237μg/g。它在人体的主要代谢产物是柔红霉素醇。在24小时的总排泄率为(11.8±5.1)%,其中柔红霉素 (6.33±2.93) %,道诺红菌素醇 (5.3±2.48) %。其分布半衰期 (t1/2α)为0.07小时 ;消除半衰期(t1/2β) 为2.86小时,半衰期 (t1/2γ) 为97.3小时。

【不良发应】[4]

1. 骨髓抑制:较严重。贫血、粒细胞减少、血小板减少、出血,不应用药过久;如出现口腔溃疡 (多在骨髓毒性之前出现) 应即停药。

2. 心脏毒性:可引起心电图异常、心动过速、心律失常;严重者可有心力衰竭。总给药量超过25mg/kg时可致严重心肌损伤,静注太快时也可出现心律失常。

3. 胃肠道反应:溃疡性口腔炎,食欲不振、恶心、呕吐、腹痛等。

4. 肝肾损伤:GOT、GPT、ALP升高、黄疸、BUN升高、蛋白尿。

5. 局部反应:漏出血管外可导致局部组织坏死。

6. 其他:脱发、倦怠、头痛、眩晕等精神症状,畏寒,呼吸困难,发烧、皮痃等过敏症状。

【禁忌】[4]

1. 心脏病患者及有心脏病史的患者禁用。

2. 对本药有严重过敏史患者禁用。 

3. 孕妇和哺乳期妇女禁用

【注意事项】[4]

1. 因有引起骨髓抑制,心脏毒性等严重不良反应的情况,应特别观察患者状况,定期进行临床检查(血液检查,肝、肾功能、心肌功能检查等)。如有异常,作减药、停药等处理。长期用药不良反应可增加,并有延迟性进行性心肌病变进展,故应慎用。未用过蒽环类抗癌药的患者,如本品用药总量超过25mg/kg,发生心脏毒性的可能增加,应充分注意。

2. 有感染、出血倾向或病情恶化,应慎用。

3. 本药只能用于静脉注射或滴注。静脉注射时应注意部位和方法,尽可能慢,以防止引起血管疼痛,静脉炎和形成血栓。并防止药液漏出血管外,以免引起组织损坏和坏死。

4. 与酸性或碱性药物配伍易失效。

【制备】[1]

 一种新的柔红霉素发酵液提取纯化方,主要由以下步骤组成:

1)发酵液用草酸液调节pH范围为1.0-4.0后添加助滤剂,用压滤机压滤,经过0.1μm钛棒过滤器过滤得澄清料液。

2)树脂装柱后用1.5倍于树脂体积的树脂预处理液进行冲洗预处理,控制流速为500-3000L/h;澄清料液用10%NaOH溶液调节pH为2.0-6.0,上柱,控制流速为100-800L/h,被吸附后用2倍于树脂体积的草酸水溶液冲洗,控制洗脱速度为500-3000L/h;再用30%乙醇水溶液洗脱,控制洗脱速度为500-3000L/h,TLC监测杂质B点基本消失,盐酸柔红霉素点刚刚出现时停止洗脱;最后用70%乙醇水溶液洗脱,控制洗脱速度为500-3000L/h,TLC监测盐酸柔红霉素点基本消失时停止洗脱,合并70%乙醇水溶液洗脱的洗脱液进行下一步萃取。

3)用乙二胺四乙酸盐水溶液调节上步最后所得洗脱液pH至8.0-10.0,加入二氯甲烷萃取,静置分液得有机相,将有机相合并后真空浓缩至原体积的1/4时停止浓缩进行析晶,析晶、抽滤,干燥得粗品。

【主要参考资料】

[1] 赵志全;潘淑勇.一种柔红霉素发酵液提取纯化工艺改进方法. CN201010150067.5,申请日2010-03-20

[2] 翟莺莺, 赖永洪, 吴梓梁. 柔红霉素对白血病儿童心脏毒性的研究进展[J]. 实用儿科临床杂志, 2005, 20(1): 72-75.

[3] 杨群英, 郭琦, 张艾玢, 等. 柔红霉素人体药代动力学研究[J]. 西北药学杂志, 1996 (S1): 37-38.

[4] 注射用盐酸柔红霉素说明书

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