氨磷汀三水合物的制备

2020/4/27 9:50:06

概述[1]

氨磷汀为一种广谱细胞保护剂,曾作为军用抗辐射剂,现用作放射治疗和化学治疗的保护药。在减少抗癌药物如环磷酰胺、氯氨铂、阿霉素和抗HIV药物如3-叠氮基-3-脱氧胸苷的副作用方面疗效显著,并且不影响抗癌药或抗HIV药物的疗效。目前市售氨磷汀产品有美国生命科学有限公司生产的冻干粉针剂,商品名为ETHYOL。

该产品只有冻干粉针剂,但通过低压冻干法生产的这种非晶形式是热不稳定的。这种冻干的制剂必须保持在约-20℃的温度下和在约-70℃至-20℃的温度下运输,才可避免该配制的产品降解,这不但不方便,而且需要特殊的包装和大量的运费。美国生命科学有限公司认为:“氨磷汀非冻干型粉针剂“干装”或“粉装”’,在包装散装的固体氨磷汀时涉及大量的实际问题。这类问题包括:粉末的人工操作法中的困难,需要将粉末磨至可接受的颗粒尺寸和流动性,保持无粉尘、无菌条件中的困难,和将精确剂量的固体氨磷汀装入每个小瓶中的困难。”

制备[2]

步骤1:合成

在50L不锈钢反应釜中加入纯水13.6kg,十二水硫代磷酸钠19.2mol(7.6kg),搅拌下加入N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐19.8mol(6.8kg,3%过量),缓慢加入11.0kgDMSO,同时维持反应温度不超过25℃。滴加完DMSO后,用硝酸银溶液监测反应溶液,至无黑色沉淀析出,反应结束,将反应溶液降温至0℃,每小时搅拌5分钟,维持18小时。离心过滤,得氨磷汀三水合物粗品6.1kg。

步骤2:次重结晶提纯

在50L不锈钢结晶釜中加入22.0kg纯水,加入上步制备的3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品6.1kg,在室温下溶解,加入活性炭95.0g,室温下搅拌15分钟,过滤,母液中加入甲醇8.7kg,通冷却水降温至0℃,维持18小时,离心过滤,得一次重结晶精制无结晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸4.8kg。

步骤3:第二次重结晶提纯

在50L不锈钢结晶釜中加入20.0kg纯水,加入次重结晶得到的无结晶水3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸4.8kg,在室温下搅拌溶解,加入活性炭75.0g,室温下搅拌15分钟,过滤,母液中加入乙醇3.2kg,通冷却水降温至0℃,维持18小时,离心过滤,30℃真空干燥,得氨磷汀三水合物3.6kg。采用HPLC法(按美国29版药典方法)分析,纯度99.81%,硫醇含量0.021%,其他有关物质0.078%。

主要参考资料

[1] CN201910062751.9氨磷汀三水合物的制备方法

[2] CN200810146537.3 三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳定晶体及其制备方法

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