磺达肝癸钠的作用有哪些

2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】[1][2][3]

血栓性疾病目前仍是威胁人类健康的一大类疾患,,包括动脉血栓类疾病及静脉血栓类疾病。血栓性疾病的治疗目前主要依靠溶栓药物、抗凝药物和抗血小板药物。传统抗凝药物包括肝素、低分子肝素、华法林。他们作用机制各不相同。目前肝素及低分子肝素已作为动脉系统及静脉系统血栓的标准治疗用药, 而华法令则主要用于治疗静脉系统血栓。肝素及低分子肝素不能口服, 费用较高, 而肝素及华法令都须定期监测特定实验室指标。

磺达肝癸钠,商品名安卓,是一种新型抗血栓药物 已继肝素及低分子肝素后由FD A 批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防。磺达肝癸钠属人工合成的特异性活化Xa 因子抑制物,作用机制为通过选择性的与A皿n 因子结合,使AIT n 中和已激活的X a 因子的作用增强约30 倍,从而打断凝血瀑布反应 起到抑制凝血酶生成及血栓进展的目的磺达肝癸钠对凝血酶无直接作用,但是通过抑制凝血因子Xa 可以有效抑制凝血酶生成,据估计每抑制1 分子X a 因子可阻止50 分子凝血酶产生。当磺达肝癸钠处于治疗浓度范围时,其抑制凝血酶生成作用与药物浓度之间为线性依赖关系,但由于对X a 因子的抑制作用最终将达到一个平台期,使得磺达肝癸钠避免了应用肝素时可能出现的过度抗凝。目前研究已证实等量抗栓浓度下,磺达肝癸钠比肝素出血的几率更低。此外,磺达肝癸钠对血小板也没有已知的作用,当有血小板存在时也能抑制凝血酶的生成,这可能归因于其对血小板释放的肝素中和蛋白如血小板因子4不敏感。在推荐剂量范围内, 磺达肝癸钠不影响纤溶系统活性及出血时间。

【结构】

【适应症】[4]

磺达肝癸钠用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者,预防静脉血栓栓塞事件的发生。用于无指征进行紧急(<120分钟)侵入性治疗(PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者的治疗。用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。

【规格】[4]

注射剂:0.5ml:2.5mg

【用法用量】[4]

接受重大骨科手术的患者磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg,每日一次,手术后皮下注射给药。假设手术后已经止血,初始剂量应在手术结束6小时后给予。治疗应持续直至静脉血栓栓塞的风险已减少,通常直至患者起床走动,至少术后5至9天。经验显示:在接受髋关节骨折手术的患者中,静脉血栓栓塞的风险持续至术后9天以上。在这些患者中,应延长预防使用磺达肝癸钠的时间,需再增加24天。不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死的治疗磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg,每日一次,皮下注射给药。作出诊断后应尽早开始治疗,治疗持续最长为8天,如果不到8天出院则直至出院为止。如果患者将接受经皮冠脉介入治疗(PCI),应根据当地临床实践,并考虑到患者潜在的出血风险,及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间,在术中使用普通肝素。

【药理作用及作用机制】 [4]

磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶III (ATIII)介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATIII,磺达肝癸钠增强了(大约300倍)ATIII对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应,并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶(活化因子Ⅱ),并对血小板没有作用。磺达肝癸钠在2.5mg剂量时,不影响常规凝血实验如活化部分凝血活酶时间(aPTT),活化凝血时间(ACT)或者血浆凝血酶原时间(PT)/国际标准化比值(INR),也不影响出血时间或纤溶活性。但是,也有2.5mg剂量升高aPTT的罕见自发报告。磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。

【药代动力学】[1]

磺达肝癸钠皮下注射后吸收迅速且完全,生物利用度100%。体内磺达肝癸钠与A皿n 高度特异结合,结合率可达94 %,几乎不与血中其他蛋白(包括血小板因子4)红细胞以及血小板结合。磺达肝癸钠皮下注射后2-3 h血药浓度可达到峰值,半衰期约为17 h,血浆清除率为5.1-7.9 mL/min,肾脏清除率为4.5-7.9 mL/min,均与给药剂量无关,以上特点使得磺达肝癸钠适合每天一次给药。磺达肝癸钠代谢主要以原型由肾脏排出,少有明显肝损害,对阿斯匹林及其他非幽体类消炎药、华法林及地高辛的药代动力学没有明显影响。

【不良反应】[4]

在急性冠状动脉综合征研究项目中报道的不良事件与静脉血栓栓塞症防治中所鉴定的不良药物反应是一致的。出血是不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中较常报道的事件。

在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死III期研究中,使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达9天时,裁定大出血事件的发生率分别2.1%和4.1%;在ST段抬高心肌梗死III期研究中,使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达9天时,根据修订TIMI标准裁定的严重出血事件的发生率分别为1.1%和1.4%。在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死III期研究中,最常报道的非出血性不良事件为头疼、胸痛和心房颤动。在ST段抬高心肌梗死III期研究中,最常报道的非出血性不良事件为心房颤动,发热,胸痛.头痛.室性心动过速,呕吐和低血压。

【联合用药】[4]

磺达肝癸钠与那些可增加出血危险性的药物联合使用时,出血的风险会增加。口服抗凝药(华法林) 、血小板抑制剂(乙酰水杨酸) 、非甾体类抗炎药物(吡罗昔康) 以及地高辛不影响磺达肝癸钠的药代动力学。磺达肝癸钠既不影响华法林INR的活性,也不影响在使用乙酰水杨酸或吡罗昔康治疗时的出血时间,也不影响稳态下的地高辛的药代动力学。使用另一种抗凝药物治疗的后续治疗如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素,首次注射通常应在末次注射磺达肝癸钠一天后给予。如果需要使用维生素K拮抗剂进行后续治疗,应继续使用磺达肝癸钠治疗直至达到INR目标值。

【合成】[4]

磺达肝癸钠的制备方法包括如下步骤: 

1)在有机溶剂和催化剂存在的条件下,单糖E-3和四糖DCBA-2耦合,得到五糖EDCBA-1。 

2)在有机溶剂和无机碱存在的条件下,将五糖EDCBA-1水解,得到五糖EDCBA-2; 所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种的混合; 所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾的一种或其混合; 反应温度为0~50℃。 

3)将五糖EDCBA-2用三氧化硫三甲胺进行磺化,催化氢化,用三氧化硫吡啶进行磺化,得到磺达肝癸钠。 

【主要参考资料】

[1] 新一代抗血栓药物- Fondapirnux磺达肝癸钠

[2] 杨雪松, 喻卓. 磺达肝癸钠在急性冠状动脉综合征治疗中的研究现状[J]. 中国医药指南, 2011, 9(23): 227-229.

[3] 朱振安. 预防骨科大手术后静脉血栓的新型抗凝药物-磺达肝癸钠[J]. 中华关节外科杂志 (电子版), 2009, 3(1): 71-72.

[4] 樊林峰;黄嘉慧;郑栋;郭志云;仇爱云;朱杨伟.磺达肝癸钠及其中间体、以及制备方法. CN201310393704.5,申请日2013-09-02

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