尼泊金酯类在化妆品中的使用及安全性评价

2020/7/19 20:06:55

对羟基苯甲酸酯,也叫4- 羟基苯甲酸酯或p- 羟基苯甲酸酯或羟苯(某)酯,俗称尼泊金酯(本文中随不同场合等效地使用不同名称),是全球范围内使用最广泛的化妆品防腐剂,同时在食品、医药及其他工业领域也有广泛的应用。

因分子中烷基R 的不同,对羟基苯甲酸酯的系列品种较多,主要有对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、异丙酯、异丁酯、苄基酯等品种正在(或曾经)作为化妆品防腐剂使用。对羟基苯甲酸酯类微溶或难溶于水,易溶于醇类有机溶剂。对霉菌和酵母菌的抗菌作用较强,对细菌的作用稍差,主要通过破坏微生物的细胞膜,使细胞内的蛋白质变性,并抑制细胞呼吸酶和传递酶系统的活性而起到抗菌作用。分子中酚羟基上的H 能发生微弱的电离,其抗菌作用受体系中H+浓度的影响,因此在偏酸性的环境中对羟基苯甲酸酯能发挥较好的防腐作用。一般而言,随着烷基碳链长度的增加,抗菌效果越好。

对羟基苯甲酸酯在上世纪20 年代作为防腐剂研究和使用以来,已有90 多年的历史,特别是在化妆品领域的广泛应用已使其成为使用频率最高的防腐剂品种。但近年来,各行业的安全问题此起彼伏,跟众多消费品领域的添加剂一样,对羟基苯甲酸酯也受到了来自化妆品消费者、生产商、研究机构及管理部门的各种质疑和压力,十年前的致癌“风波”以及近年宣称“无尼泊金酯”的化妆品在世界各地的蔓延趋势,使得对羟基苯甲酸酯的安全性问题备受瞩目。这一方面反映了技术的进步、人们消费安全意识的觉醒和提高,另一方面也说明对添加剂问题需要有更多的科普及理性。

下面对作为化妆品防腐剂的对羟基苯甲酸酯类在国内外的注册使用状况及近年相关机构的安全性评价情况进行较全面的梳理,希望能有助于业内人士及公众对这一重要品种有个客观的认识和评价。

国内外注册状况是怎么样的?

中国

在国家食品药品监督管理总局2015年12月23日发布,并于2016年12月1日起实施的《化妆品安全技术规范》(2015年版)中,“第三章 化妆品准用组分”之“1 化妆品准用防腐剂(表4)”规定了在中国可以使用的51种准用防腐剂;其中第35号是“4-羟基苯甲酸及其盐类和酯类”,该类物质不包括4-羟基苯甲酸的异丙酯及其盐、异丁酯及其盐、苯酯、苄酯及其盐、戊酯及其盐;在化妆品中允许使用浓度,单一酯为0.4%,混合酯总量为0.8%;且其丙酯及其盐类、丁酯及其盐类之和分别不得超过0.14%(皆以酸计)。

此外,《中华人民共和国药典》(2015年版)中收录了羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苄酯及甲酯钠、丙酯钠。

日本

截止到2016年6月1日的最近一次修订,厚生劳动省《化妆品标准》附录3中“表1 限用于所有类型化妆品中的成分”规定了16种限用防腐剂,“表2 根据化妆品类型限制使用的成分”规定了另外32种限用防腐剂。表1中规定“p-羟基苯甲酸酯类及其钠盐”可用于所有类型化妆品,使用量为1.0%(总量)。

《日本药典》(JP17)收录了对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯及丁酯。

美国

化妆品成分评审(CosmeticIngredient Review, CIR)是由美国个人护理产品协会(Personal Care Products Council,PCPC)的前身美国化妆品、盥洗用品和香料协会(Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association,CTFA)在1976年设立的,其专家组独立地对化妆品原料的安全性进行公开、公正和专业的评价。截止到2017年4月,CIR把对羟基苯甲酸(甲、乙、丙、丁、异丙、异丁、苄基等)酯仍归类为“Safe as Used”成分,安全使用浓度单一酯可至0.4%,混合酯可至0.8%。《美国药典-国家处方集》(USP40-NF35)收录了对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及甲酯钠、乙酯钠、丙酯钠。

欧盟

从2013年7月11日起,欧盟新的《化妆品法规》(Regulation (EC) No 1223/2009)已全面取代之前的《化妆品规程》(Cosmetics Directive 76/768/EEC)。新法规附录V“化妆品中允许使用防腐剂清单”中,截止到2017年7月6日的最新修订,列出了56种限用防腐剂(编至59号,第6、10、36号位置在过往修订时删除空缺)。

由于最近十几年以来对尼泊金酯类的争议不断,欧盟也不同寻常地在短短半年时间内,分别于2014年4月9日和9月18日,针对尼泊金酯类品种两次对《化妆品法规》(Regulation (EC) No 1223/2009)进行了修订。欧盟的化妆品法规体系具有标杆作用,这一重要修改已经或正在被全球很多国家和地区相继采用和跟进,这无疑使争议多年的尼泊金酯问题,在法规的层面暂时“尘埃落定”,相应地告一段落。简单地说,在欧盟范围内以后将只有尼泊金甲、乙、丙、丁酯及其盐类可以用于化妆品。

具体而言,目前欧盟的注册状况如下:①附录II“化妆品禁用物质清单”中,第1374~1378号分别为尼泊金异丙酯及其钠盐或其它盐、尼泊金异丁酯及其钠盐或其它盐、尼泊金苯基酯、尼泊金苄基酯、尼泊金戊基酯;②附录V“化妆品中允许使用防腐剂清单”中,第12号是“4-羟基苯甲酸和其甲酯、乙酯及其盐类”,允许使用浓度,单一用0.4%,混合用0.8%(皆以酸计);第12a号是“4-羟基苯甲酸丙酯、丁酯及其盐类”,允许使用浓度,单独及混合使用时皆不能超过0.14%(以酸计);不能用于3岁以下幼儿在臀部周边使用的驻留型产品;在3岁以下幼儿专用的驻留型产品上,应标示“Do not use on the nappy area”。

《欧洲药典》(Ph. Eur. 9.0)收录了对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及甲酯钠、乙酯钠、丙酯钠。

对于使用频率的统计

40年来,《化妆品与盥洗用品》(Cosmetics and Toiletries)杂志一直较定期地发表关于化妆品防腐剂使用频率的文章,目前为止共统计了14次,最近一次发表于2016年1月(2014年的数据)。统计的资料来源是基于与统计年份相关联的一定时间内,在美国食品与药品管理局(FDA)登记的化妆品配方数据,每次大概涉及上千家公司的数万个配方(2014年配方数为48423)。FDA开始于上世纪70年代初的这一化妆品配方自愿登记计划(Voluntary Cosmetic Registration Program,简称VCRP),是FDA的一个已上市化妆品的通报系统,适用于在美国市场上销售的化妆品以及化妆品的制造商、包装商及分销商。配方一旦登记,即可获得一个CPIS(CosmeticProduct Ingredient Statements)号码,并长期有效,参与者可以更新和取消登记的产品配方。因此,VCRP的数据是一个动态更新的系统,反映了美国乃至全球市场上现实有效的化妆品配方及成分的使用状况。

图1~7分别是尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、异丙酯、异丁酯及苄基酯近40年来的使用频率(次数及2001年以来的百分数)和排名情况。

从上述图示中的数据可以看出,数十年来尼泊金酯类一直是化妆品领域使用最频繁的防腐剂品种,特别是尼泊金甲酯和丙酯排名、二的位置几乎就没有动摇过;尼泊金乙酯、丁酯多年来也一直位居前五之列;尼泊金异丁酯和异丙酯的使用多年来稳步上升;而尼泊金苄基酯的使用频率起伏较大,1996年以后已基本不用。

随着欧盟对尼泊金酯类的限用、禁用,以及其他国家和地区的陆续跟进,预计在世界范围内尼泊金酯的使用将相对大大下降。不过总体而言,目前美国市场上仍然有近30%的化妆品配方使用尼泊金酯,可以说该类物质仍然是美国乃至全球最广泛使用的化妆品防腐剂品种。

致癌“风波”是发生了什么呢?

2002 ~ 2004 年间,由P. D. Darbre 和P. W. Harvey 为首的英国学者发表了一系列研究论文,引发了腋下化妆品的使用可能与乳腺癌相关联的问题讨论。其中重要的一篇是英国《应用毒理学杂志》(Journal of Applied Toxicology)发表的题为《人类乳腺肿瘤组织中的尼泊金酯浓度》(P. D.Darbre et. al.)的文章,通过对20 份乳腺肿瘤组织样本的研究,发现在其中18 个样本中有超过空白对照样的微量尼泊金酯存在。与空白对照样比较,20 份样本中总尼泊金(包括甲、乙、丙、丁、异丁)酯的平均浓度为20.6±4.2ng/g,其中尼泊金甲酯为12.8±2.2ng/g,占样本中尼泊金酯总量的62%。该文虽然仅是一个数据报道,并未建立尼泊金酯含量与乳腺肿瘤的因果关系模型,但正好契合了雌激素与乳腺癌相关,而尼泊金酯会发挥一些微弱的雌激素作用,以及尼泊金酯(特别是甲酯)已广泛应用于化妆品中的事实。

这些论文都主要发表于《应用毒理学杂志》,在相当一段时间引发了一轮腋下化妆品使用与乳腺癌发生高度关联是否有科学依据的大讨论。其他学者指出了论文在研究设计方面的一些重要缺陷,论文也受到了不少在技术准确性方面的诸多质疑。讨论中Darbre 等也明确声明建立腋下化妆品使用与乳腺癌发生的联系不是他们的目的,同时承认乳腺肿瘤组织中尼泊金酯浓度的研究既没有确定尼泊金酯的侵入途径也不能辨别其来源,有尼泊金酯的存在也不能就断言必然会引起乳腺肿瘤,致癌性之说不能成立。

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