【概述】
手性化合物，即具有手性的化合物，根据它们的不对称因素可以分为三种类型：中心手性：空间基团围绕某个手性中心不对称；轴手性：空间基团围绕某个手性轴不对称；平面手性：空间基团围绕某个手性平面不对称。同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质,而且具有不同的生物活性。比如在药理上,药物作用包括酶的抑制、膜的传递和受体结合等均与药物的立体化学有关。
【理化性质】
手性化合物是一类极其特别的化合物，这类化合物不仅具有普通有机化合物的基本性质，而且还具有一些特性。手性化合物除了偏振光照射所产生的角度偏差正负值相反外，其对映异构体在化学、物理特性上基本一致。例如手性化合物的沸点、溶解度及其光谱均相同。但手性化合物在手性条件下，它们的性质就表现为不相同，如空间选择性、与手性物质的反应活性，旋光性等。
【制备方法】
1.天然产物的提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得,或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、萜烯、糖类、生物碱等为原料,经构型保留、构型转化或手性转换等反应,方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)-苯氧基丙酸类除草剂。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体,用它们作起始原料,经化学改造制备其它手性化合物,无需经过繁复的对映体拆分,利用其原有的手性中心,在分子的适当部位引进新的活性功能团,可以制成许多有用的手性化合物。
2.外消旋化合物的拆分 手性化合物的拆分就是给外消旋混合物制造了一个不对称的环境,使两个对映异构体能够分离开来.手性拆分技术可分为物理拆分、化学拆分和生物拆分。最早实现消旋体拆分的是巴斯德(Pasteur)用晶体拆分法得到的酒石酸对映体。虽然这种直接结晶法拆分较方便、经济,但其应用范围有限而不能大规模应用。 手性柱色谱对手性产物的分离操作简单,操作费低,被认为是研制对映体药物的首选方法,但绝大多数报道只是将此方法作为实验室手段,进行手性化合物的分离、分析和纯度测定。由于手性色谱技术现在还不是很成熟。
化学拆分是利用手性化学试剂按照两种非对映体异构体的物理性质差别,分离两个对映体。但由于这些方法存在制备不易、操作复杂、试剂昂贵、光学纯度不高等缺点,难于适应手性产品制备的技术要求。 生物拆分法用微生物(或酶)生物催化剂拆分外消旋体。与传统的化学催化相比,生物催化具有以下显著优点:选择性强、催化效率高,反应条件温和,生产安全性高。应用范围广,副反应少,产率高,产品分离提纯简单,生物催化剂无毒,易降解,对环境友好,适于工业化大规模生产。目前,绝大多数氨基酸(包括非天然氨基酸)都能用酶法拆分得到高纯度对映体,许多常见氨基酸已能大规模生产,脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等诸多酶类已能用于外消旋体的拆分。随着酶的固定化技术、多相反应器等新技术日趋成熟,必然大大促进了生物拆分技术的发展。
3.化学法
（1）化学拆分法 利用手性试剂与两种对映体形成复合物的能力,反应速度及形成的复合物的物化性质不同可以将两种对映体分开,该法又称为动力学拆分。这种方法需要手性试剂,理论产率为50%。由于工艺复杂,要求条件高,目前只有个别产品可用该法生产。
（2）化学不对称合成 在不对称催化剂作用下,利用化学反应的动力学和热力学不对称性进行单一对映体的合成。它是近年来有机化学的研究热点,取得迅速发展。该方法虽然工艺简单,但适用范围有限,因需使用手性试剂、手性催化剂或手性溶剂,成本高,另外因手性催化剂往往含有重金属,在医药上应用受到一定限制。
（3）手性色谱分离 需要使用手性色谱分离柱,或 使用一般色谱分离柱,采用手性流动相进行对映体分离,其特点是快速,产物纯度高,简便,但处理量 小,因需要手性分离介质或手性试剂,成本高。 4.生物合成与转化 利用生物催化剂(酶或产酶细胞)催化的反应的高度底物、区域、位点和立体选择性进行外消旋体拆分或手性化合物的不对称合成和转化。
表1为手性化合物制备方法的比较 【药理作用】 
表2为一些手性药物不同旋光异构体的生物效应
【拆分方法】
1.薄层色谱（TCL）拆分法 TCL是最简便的色谱技术之一,其分离方式有手性试剂衍生化(CDR),手性流动相添加剂法(CMPA)和手性固定相法(CSP)等,用的较多的是CSP法。薄层色谱具有操作简便、设备简单、分析速度快、结果直观、能快速更换流动相系统等特点,己在化学、化工、生化、医药卫生等各个领域广泛使用。董先明等利用薄层色谱定性分析蔡普生合成中的十种中间体监测反应程度的进行,分析效果较好。
手性固定相薄层板常用的有：（1）纤维素板及预涂纤维素的薄层板,可用于拆分氨基酸及其衍生物,二肤等对映体。（2）浸渍手性选择剂的手性薄层板,主要是浸渍有一氨基酸烷基衍生物的铜（Ⅱ）复合物的薄层板。（3）分子印迹法是制备具有高选择性的合成高分子的方法。（4）将手性选择剂化学键合到载体上,进行对映体分离的化学键合手性薄层板主要有β一环糊精键合相薄层板、Prickle型薄层板和萘乙基脉型薄层板。
2.毛细管电泳（CE）拆分法 CE又叫高效毛细管电泳（HPCE）是近年来发展最快的分析方法之一。HPLC具有五个方面的突出特点： （1）更适合分析大分子样品。HPCE不仅能分析HPLC胜任的中小型分子样品,而且还能更快速、高效地分离分析HPLC等技术不易分析的大分子样品如核酸、蛋白质、多肤类药物等。 （2）基本不存在柱污染的问题。HPCE所采用的毛细管柱易于全面清洗,不需考虑中药样品、生物样品和蛋白质样品对柱子造成的污染,只需进行简单的样品前处理或不需进行样品前处理。 （3）分析速度快、分离效率高。HPCE的分析时间比HPLC短,而且柱效高,通常理论塔板数在10^5以上。 （4）实验成本低,消耗少。HPCE分离多在水介质中进行,消耗的大多为价格低廉的无机盐类,毛细管长度仅为60-70cm,内径20-75μm,容积仅有几μL,进样量在μL级或ng级。 （5）操作模式多。只需更换毛细管内溶液的种类、浓度、酸度或添加剂,就可实现一台仪器多种分离模式。 3.高效液相色谱（HPLC） 高效液相色谱手性固定相分离测定对映体速度快、柱效高、适用范围广可以用于对热稳定性差和极性农药的分析且分离能力强,HPLC比GC法更具有优越性。高效液相色谱较气相色谱和电泳技术应用广泛的原因,一是由于所有药物,当然包括手性药物,进入生物体都是经由生物体的体液来运输而进一步产生作用而决定的,所以几乎所有手性药物都能在高效液相色谱方法中找到适合于其本身特点的分离环境,从这一点说高效液相色谱优于气相色谱二是高效液相色谱更易实现生物样品的在线预处理,能实现高度的自动化,现在已经发展成对映体分离比较迅速的领域之一。高效液相色谱直接拆分法包括手性固定相法和手性流动相添加剂法手性固定相法是基于样品与键合到或涂敷于载体表面的手性选择剂间形成暂时的非对映体络合物的能量差或稳定性不同而达到手性分离手性固定相法具有很强的特征性,一个固定相往往只能拆分一类或几类对映体。手性流动相添加剂法是通过对映体与添加剂流动相中的手性物质形成一对非对映体络合物,由于非对映体络合物的稳定性在流动相中溶剂化作用或络合物与固定相的键合等性质的差异而得到分离。 利用HPLC拆分对映体的方法通常有3种；一是利用手性试剂与被拆分物进行柱外衍生化反应生成非对应异构体,从而可被传统的非手性HPLC拆分；二是在流动相中加入手性添加剂,其可产生非对映体离子对或络合物,便可在色谱上进行分离；三是利用手性固定相（简称CSPS）直接对对映体进行拆分。
【生物合成与拆分】
1.酶法拆分 该方法是利用水解酶的高度立体、位点、区域选择性、催化化学合成的外消旋体或衍生物中的某一对映体进行水解法合成反应,得到反应与未反应的光学异构体混合物,利用它们的物理化学性质差异,将两种对映体分离,获得两种单一光学活性的产物。拆分法主要用于制备手性醇、酸、胺、酯、酰胺等化合物,目的产物的理论收率为50%,但在实际操作中很难达到。为了将外消旋化合物转化为单一手性化合物,可将另一对映体消旋化,进行反复拆分。在拆分法中,最常用的酶是水解酶,如酯酶、脂肪酶、酰胺酶、酰化酶、腈水合酶、磷酯酶等。
2.生物合成 该方法是利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶、醛缩酶等催化的不对称合成反应,将化学合成的前体转化为结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物,也可将含硫、磷、氮、卤素及金属的前体转化为手性化合物。理论转化率为100%。
3.生物转化 方法是利用微生物和动植物细胞的单酶或多酶系统以及代谢途径将前体化合物转化为目的产物,有时可以用死细胞,这种情况往往是将细胞作为酶源使用;有时需要使用活细胞,多是为利用细胞的多酶系统或代谢途径,因在转化过程中需要辅因子或能量供给,有时需在细胞培养过程中进行转化,有时也可以使用培养好的细胞进行转化,而后者相对于前者较简单些。生物转化可用于简单化合物,更多的是用于复杂和天然化合物的转化。
【主要参考资料】
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