4-Boc-2-羟甲基吗啡啉的制备和应用

背景及概述^[1]

4-Boc-2-羟甲基吗啡啉是一种医药中间体，可由4-Boc-2-羟甲基吗啡啉为原料，通过两步制备得到。有文献报道其可用于制备抑制Bcl-2抗凋亡蛋白活性的化合物。

制备^[1]

步骤A：2-((苄氧基)甲基)吗啉

将2-氨基乙基硫酸酯(25.6g)加入40％的氢氧化钠水溶液(60mL)中，再加入2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(9mL)、甲醇(20mL)。反应液在50℃下搅拌1小时。然后补加40％的氢氧化钠水溶液(60mL)，反应液在50℃下搅拌过夜。用盐酸中和，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(30/1～3/1)洗脱，得到产品(5g)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25～7.36(m，5H)，3.89～3.94(m，1H)，3.69～3.81(m，2H)，3.46～3.56(m，4H)，2.83～2.87(m，1H)，2.65～2.68(m，1H)，2.19～2.25(m，1H)，2.00～2.05(m，1H)。

步骤B：2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

将2-((苄氧基)甲基)吗啉(1.0g)、碳酸钾(667mg)、二碳酸二叔丁酯(1.58g)加入二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌过夜。将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物溶于甲醇(10mL)，加入10％的钯碳(300mg)，氢气(1atm)气氛下于40℃反应过夜。过滤后，真空除去溶剂，经柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得产品(0.7g)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.86～3.92(m，3H)，3.66～3.69(m，1H)，3.48～3.60(m，2H)，2.73～2.97(m，2H)，1.97(br，1H)，1.46(s，9H)。

应用^[1]

4-Boc-2-羟甲基吗啡啉可用于制备具有如下结构的化合物2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-(2-(二甲基胺)乙酰基)吗啉-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺。该类化合物是一种选择性抑制Bcl-2抗凋亡蛋白活性的化合物，其可用于治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白表达相关的疾病。

参考文献

[1][中国发明]CN201710604198.8Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途