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吡喹酮适应症包括哪些

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【背景及概述】[1][2]

血吸虫病是一种严重危害人类健康,影响社会经济发展的被忽略的热带病。目前,全世界共有76个国家和地区流行血吸虫病,感染者近2亿,近8亿居民面临感染威胁 j。我国主要流行日本血吸虫病,截至2010年底,全国共有血吸虫病流行县453个,血吸虫患者32.58万 。

吡喹酮(praziquantel) 是70年代国外发现的广谱驱虫的合成药,1977年报道对血吸虫病有效后,国内于同年试制,并证实对日本血吸虫病疗效显著,本品为无色晶形粉末,无臭微苦,正常条件下很稳定。可溶于氯仿、二甲基亚砜等有机溶剂中,稍溶于乙醇,难溶于水。体内与体外试验的组织化学观察结果表明,血吸虫经该药作用后,虫体糖原明显减少,核糖核酸及碱性磷酸酶亦见下降,而碱性蛋白质反应或酸性磷酸酶的活力则增加。又认为药物作用于虫体后,虫的体表皮层很快变性,虫的体表抗原显露,以致不能逃避宿主的免疫攻击。药物亦能促使虫体肝移迅速,动物试验证明,血浓度达到0.3μg/ml时,即有杀虫效果,治疗指数亦高,药易被肠道吸收,2小时左右血中浓度达高峰,体内分布肝内浓度最高,药被代谢后的代谢产物大多在24小时内经肾脏排出,无蓄积作用。本品对曼氏和日本血吸虫最初进入皮内的童虫,亦有明显作用,低浓度时,能杀死毛蚴和尾蚴,并能抑制螺体的血吸虫幼虫发育为尾蚴。吡喹酮对血吸虫病有很好治疗作用外,亦对华枝睾吸虫病,肺吸虫病及绦虫病都有满意疗效。

【适应症】[3]

1.用于多种肠道寄生虫病。本品对日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫、绦虫和囊虫等多种寄生虫,均有驱杀作用。

2. 用于预防血吸虫感染。外用调搽皮肤,可用于预防血吸虫感染。

【规格】[4]

片剂:0.2g。

【用法用量】[4]

1.血吸虫病:慢性血吸虫病和大多数晚期血吸虫病常规采用总剂量60mg/kg,1~2日疗法,每日量分2~3次餐间服:对轻、中度感染和一般情况良好者可采用总剂量40mg/kg,一剂疗法;对重度感染或小儿患者总剂量酌增;急性血吸虫病患者总剂量120mg/kg,分4天服,每日剂量分2~3次服。体重均以60kg为限。

2.华支睾吸虫病:25mg/ kg,每日3次,连服1~3日;

3.肺吸虫病:25mg/kg,每日3次,连服2日;

4. 姜片虫病:15mg/kg,顿服。

5.牛肉绦虫病和猪肉绦虫病:10mg/kg,顿服;

6. 短小膜壳绦虫和阔节裂头虫病:25mg/kg,顿服;7.治疗囊虫病:总剂量120 ~180mg/kg,疗程3~6日,每日量分2~3次服。

【药理作用及作用机制】 [2]

1.  钙通道

研究表明,吡喹酮可干扰血吸虫Ca2+内环境。吡喹酮可能改变虫体对Ca2+的渗透性,促使内流而使虫体挛缩,或改变Ca2+在皮层细胞质和肌肉内的分布并引起皮层损害;在体外,血吸虫经吡喹酮作用后最先表现为虫体的活动兴奋,随即虫体挛缩,这些反应依赖于Ca2+的存在,并受M的制约,体外培养的血吸虫经吡喹酮作用5 min后即可引起皮层损害,白细胞和巨噬细胞易通过受损部位进人虫体,进一步分解虫体。血吸虫细胞Ca2+内环境可由一些细胞组份调控,例如:电压门控钙通道(Voltagegated calcium channels,VGCCs)、配体门控钙通道、第二信使门控钙通道等,这些通道可能成为吡喹酮调控Ca2+内环境的靶点。

2.谷胱甘肽- 转移酶(GST)

吡喹酮作用方式可能是:① 吡喹酮可在二聚体界面沟与等物质的量蛋白质二聚体结合,形成结晶体,从而抑制日本血吸虫 汀催化活性。② 吡喹酮可通过阻断毒物与日本血吸虫GST的结合,使毒物在虫体内堆积。但还有研究认为吡喹酮并不抑制血吸虫GST活性,并不是吡喹酮的靶分子。

3.肌动蛋白

肌动蛋白是一种高度保守的蛋白质家族,存在于所有真核细胞中,是细胞骨架的主要组成部分,参与细胞分裂、运动、迁移和形态的维持,主要组成肌肉细丝,完成肌肉收缩。实验表明:与吡喹酮结合的膜表面分子大小为45 kDa,氨基酸测序显示其大部分由肌动蛋白组成。吡喹酮可能与血吸虫类脂双层膜结合后,引起皮层损伤,导致抗原暴露,也包括肌动蛋白的暴露。吡喹酮与血吸虫肌动蛋白结合可能引起分子构象变化,影响肌动蛋白功能,严重破坏皮层完整性,改变血吸虫生理学性状。

4.免疫作用

吡喹酮并不能杀伤日本血吸虫卵,但可使虫卵肉芽肿明显变小或直接导致肉芽肿的消退,并且对日本血吸虫卵周围的炎细胞反应具有细胞免疫抑制作用,所以可以认为是吡喹酮直接抑制了虫卵肉芽肿,而抑制虫卵肉芽肿的机制很可能是对宿主免疫功能的调控。吡喹酮由于其半衰期短,需要宿主免疫系统的后续参与,否则受损的血吸虫有可能恢复。

【药代动力学】[5]

口服后吸收迅速,80%以上的药物可从肠道吸收。血药峰值于1小时左右到达,药物进入肝脏后很快代谢,主要形成羟基代谢物,仅极少量未代谢的原药进入体循环。门静脉血中浓度可较周围静脉血药浓度高10倍以上。脑脊液浓度为血药浓度的15%~20%左右,哺乳期患者服药后,其乳汁中药物浓度相当于血清中的25%。口服10~15mg/kg后的血药峰值约为1mg/L。药物主要分布于肝脏,其次为肾脏、肺、胰腺、肾上腺、脑垂体、唾液腺等,很少通过胎盘,无器官特异性蓄积现象。T1/2为0.8~1.5小时,其代谢物的T1/2为4~5小时。主要由肾脏以代谢物形式排出,72%于24小时内排出,80%于4日内排出。

不良反应】[5]

一般轻微而短暂,不影响治疗。常见者有:

1.神经肌肉反应:如头痛、头晕、乏力等;

2.消化系统反应:有腹痛、恶心等,偶见便血、肝区痛;

3.心血管系统反应:胸闷、心悸、期前收缩等较为常见,偶见室上性心动过速,心房颤动等、心电图可显示短暂的改变,以T波变化、期前收缩多见;

4.过敏反应:有皮疹、发热等,严重反应如昏厥、迟缓性瘫痪、心绞痛、严重心律失常、黄疸等仅见于个别病例,且大多迅速消失。

【孕妇及哺乳期妇女用药】[5]

孕妇及哺乳期妇女禁用; 严重心、肝、肾病患者及有精神病史者忌用。

【注意事项】[6]

 (1) 极少数患者偶见心电图改变。

(2) 有严重心、肝、肾病及精神病史和癫痫患者慎用。

(3) 治疗脑囊虫病时,应注意脑压增高。

【合成】[7]

方法1:以亚氨基二乙腈为起始原料,合成关键中间体4-环己甲酰基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮,再经选择性还原成酮醇,而后环合生成吡喹酮:

 

方法2:以氯乙酰氯和 苯乙胺为起始原料,经酰化、N-烷基化合成关键中间体N-(2-苯基)乙基-2-[(2,2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺盐酸盐,再经酸化环合、酰化制得吡喹酮:

【主要参考资料】

[1] 中国医学百科全书·十八 药物学与药理学.

[2] 李欣; 夏超明. 吡喹酮抗血吸虫作用机制研究进展. 2008. PhD Thesis.

[3] 中药新家族——化学中药.

[4] 临床常用药物.

[5] 临床医护用药手册.

[6] 吡喹酮片说明书.

[7] 王东升. 吡喹酮合成研究进展. 化学世界, 2008, 49.4: 249-251.

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