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枸橼酸西地那非的药理作用

发布日期:2018/8/31 13:16:20

【背景及概述】[1][2]

勃起功能障碍(ED)是男性常见的性功能异常,也是糖尿病的常见并发症。目前国内、外有多项关于ED 患病率的调查,糖尿病患者ED 的患病率是非糖尿病患者的3 ~ 4 倍,大约三分之一到四分之三的已确诊为糖尿病的患者发生ED. 5 型磷酸二酯酶抑制剂使用方便、高效、不良反应小,是治疗勃起功能障碍的一线药物。枸橼酸西地那非自1998 年面世以来,是目前研究最透彻的5 型磷酸二酯酶抑制剂口服5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂枸橼酸西地那非(商品名:万艾可)的问世翻开了勃起功能障碍(ED)治疗史的新篇章。自1998 年3 月美国食品与药品管理局(FDA)批准枸橼酸西地那非上市以来,对以该药为代表的PDE5 抑制剂的研究取得了很大进展。。西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物,是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5) 抑制剂,PDE5在阴茎海绵体中高度表达,而在其它组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、 骨骼肌)表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5,增强一氧化氮(NO)-cGMP途径,升高cGMP 水平而导致 阴茎海绵体平滑肌松弛,使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。 勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。枸橼酸西地那非吸湿性强,常态下易吸湿而变质,因此含水量的高低对药物的稳 定性影响较大,需要严格控制产品质量,给制剂的制备带来了较大困难。因此,有必要提供 一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。

【适应症】[3]

适用于治疗勃起功能障碍。

【规格】[3]

片剂:25mg,50mg,100mg。

【用法用量】[3]

成人每次口服50mg,每日最多服1次,于性交前约1h按需使用。极量每次0.1g。

【药理作用及作用机制】 [4]

枸橼酸西地那非可通过抑制阴茎海绵体内分解环磷鸟苷(cGMP) 的5型磷酸二酯酶来增强一氧化氮 (NO) 的作用,在性刺激因素引起局部NO释放时,以增加cGMP在海绵体内的水平,松弛海绵体内的平滑肌,增加血液的流入,使阴茎持续勃起的时间延长,坚挺度增加。用于阴茎勃起功能障碍的阳痿患者。

【药代动力学】[4]

1. 吸收和分布:本品吸收迅速。空腹状态下口服30至120分钟 (中位值60分钟)后达到血浆峰浓度(Cmax)。在与高脂肪饮食同服时,吸收速率降低,达峰时间(Tmax)平均延迟60分钟,Cmax平均下降29%。西地那非的平均稳态分布容积(Vss)为105升,说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物(N-去甲基化物)均有大约96%与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药90分钟后精液检查的结果,可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的0.001%。

2. 代谢和排泄:西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P4503A4(主要途径)和细胞色素P4502C9(次要途径)清除。主要循环代谢产物是西地那非的N-去甲基化物,后者将被进一步的代谢。N-去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性,在体外,它对PDE5的作用强度约为西地那非的50%。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40%,故西地那非的药理作用大约有20%来自于其代谢产物。口服或静脉给药后,西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄(约为口服剂量的80%),一小部分从尿中排泄(约为口服剂量的13%)。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。

3. 特殊人群的药代:1)老年人:健康老年志愿者(≥65岁)的西地那非清除率降低,西地那非及其活性N-去甲基代谢产物的药时曲线下面积(AUC)分别比年轻健康志愿者(18~45岁)约高84%和107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响,游离的(未于血浆蛋白结合)西地那非及其活性N-去甲基代谢产物的AUC相应地分别增加45%和57%。2)肾功能不全:有轻度(肌酐清除率=50~80ml/min)和中度(肌酐清除率=30~49 ml/min)肾损害的志愿受试者,单剂口服西地那非50毫克的药代动力学没有改变。重度肾损害(肌酐清除率≤30 ml/min)的志愿受试者,西地那非的清除率降低,与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比,药时曲线下面积(AUC)和Cmax几乎加倍。

不良反应】[3]

本品的主要不良反应有头痛、面部潮红、消化不良、鼻塞、尿路感染、视觉异常、腹泻、眩晕、皮疹等; 偶有勃起时间延长和异常勃起。

【药物相互作用】[4]

枸橼酸西地那非代谢主要通过细胞色素P4503A4(主要途径)和2C9(次要途径),故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。当与CYP4503A4抑制剂(如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时,西地那非的清除率降低。

【注意事项】[3]

1. 服用硝酸酯类和任何剂型的NO供体者、患心血管疾病不宜进行性活动者,均忌用本药。6个月内发生过心肌梗死、休克、严重心律失常、低血压、高血压、心力衰竭、不稳定型心绞痛、色素视网膜炎、白血病、多发性骨髓瘤及阴茎畸形或严重瘢痕者,均应慎用。

2. 年龄超过65岁、肝功能或肾功能不全者,开始剂量以25mg为宜。

3. 持续勃起超过4h或痛性勃起大于6h时,应立即就医。

4. 蛋白酶抑制剂、西咪替丁、酮康唑、伊曲康唑及红霉素可增加本品的血药浓度;利福平可降低本品的血药浓

【其他应用】[2]

1.枸橼酸西地那非用于肺循环高压(PH)

肺循环高压(PH)以肺血管阻力的进行性增高和预后差为特征,其确切发病机制尚不十分清楚,目前假设是肺动脉中层增生及内皮功能紊乱打破了血管中扩张物质和收缩物质的分泌平衡造成的,如一氧化氮(NO)和前列环素等扩张因子的分泌降低,而内皮素-1 等血管收缩因子的过度表达。西地那非枸橼酸盐是一种高选择性的PDE-5 抑制剂。NO 和磷酸二酯酶(PDE)-5 抑制剂可以通过提高细胞内环鸟苷酸(cGMP)浓度来诱导肺血管舒张。最近研究提示,西地那非枸橼酸盐有望成为一种治疗PH 的药物。其给药方式简单有效,全身副作用极低。

2.枸橼酸西地那非用于高原病的治疗

西地那非可提高高原人体作业效率,具有增强机体抗疲劳和抗氧化的能力。西地那非对高原人体生理的作用及其用于防治高原肺动脉高压、高原肺水肿、高原低氧血症,提高运动能力方面的研究进展。

3.枸橼酸西地那非用于妇女不孕症

通过观察枸橼酸西地那非对不孕妇女子宫和卵巢动脉血流的影响,发现枸橼酸西地那非治疗后能改善子宫和卵巢的血供,有利于内膜的发育,提高人工授精的成功率。

【合成】 [5]

以邻乙氧基苯甲酰氯与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为起始物料,经缩合、环合、氯磺化、磺酰胺化、成盐等一系列反应,制备枸橼酸西地那非。结果关键中间体西地那非纯度在99.5%以上,杂质D控制在0.3%以下,其他单杂控制在0.15%以下。结论用精制后西地那非制备出枸橼酸西地那非,纯度在99.8%以上,总收率在45%以上。此工艺成本低,容易操作,且适合工业化生产。

【主要参考资料】

[1] 毕宾娜.一种枸橼酸西地那非化合物. CN201711328270.5 ,申请日2015-07-23

[2] 黄学荪; 刘金来; 王志强. 枸橼酸西地那非临床应用新进展. 海峡药学, 2008, 20.4: 77-78.

[3] 新全实用药物手册

[4] 枸橼酸西地那非片说明书

[5] 徐莉莉, 汪海洋, 孔意, & 姚庆强. (2017). 枸橼酸西地那非及关键中间体合成工艺的改进. 药学研究, 36(10), 618-620.

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