【背景及概述】[1][2]
拉西地平(Lacidipine，1)，化学名为(E)-4-[2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯，临床用于治疗高血压，是由英国葛兰素(Glaxo Wellcome)公司研制开发，并于1991年作为抗高血压药首次在意大利上市。拉西地平是-种新型二氢吡啶类，具有高度血管选择性的钙通道阻滞剂，可扩张外周血管和冠状动脉平滑肌，增加冠脉流量。排钠利尿，消除水钠潴留。抗氧化作用明显优于其他钙通道阻滞剂，可减少或消除氧自由基对细胞膜的损害作用。对心脏、血管的血流动力学有益：降低收缩压、舒张压、平均动脉压、总血管外周阻力和左室舒张末期压，心率增快、心输出量增加、左室收缩时间缩短。作为第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，拉西地平具有显著的降压作用，独立于降压作用以外的抗动脉粥样硬化作用以及心肾保护作用等等，是很有前途的药物，对于拉西地平的-些未知的作用机制还有待于进-步的基础及临床研究。
【适应症】[3]
高血压。
【规格】[3]
片剂：2mg；4mg。
【用法用量】[3]
1. 成人：起始剂量每次4mg，每日1次，应在每天的同-时间服用，在早晨服用较好。饭前饭后均可。如需要3～4周可增加至每次6～8mg，一日1次。除非临床需要更急而超前投药。
2. 肝病患者初始剂量为每次2mg，每日1次。
【药理作用及作用机制】 [3]
拉西地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，高度选择性作用于平滑肌的钙离子通道，主要扩张周围动脉，减少外周阻力，降压作用强而持久。对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。可改善受损肥厚左室的舒张功能，及具抗动脉粥样硬化作用。使肾血流量增加而不影响肾小球滤过率，产生一过性但不明显的利尿和促尿钠排泄作用，因此能防止移植患者出现环孢素A诱发的肾脏灌注不足。本品为高度脂溶性，它在脂质部分沉积并在清除阶段不断释放到结合部位。这一特点使本品明显不同于其他钙离子通道阻滞药，其他钙离子通道阻滞药脂溶性低因而作用时间短。
【药代动力学】[4]
口服吸收迅速，由于肝脏首过代谢，生物利用度为2% ～ 9%，口服后起效时间为2小时，5 小时达峰值效应。单次口服作用持续12～24小时。约95%与血浆蛋白结合。半衰期为7～8 小时，经肝脏代谢，代谢物的 73%～95%随粪便排出，其余经尿液排出。
【不良反应】[3]
1. 最常见的有头痛、皮肤潮红、水肿、眩晕和心悸。
2. 少见无力、皮疹（包括红斑和瘙痒）、胃纳不佳、恶心、多尿。
3. 极少数有胸痛和齿龈增生。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[5]
1. 孕妇应权衡利弊，临娩妇女慎用
2. 本品可分泌入乳，哺乳期妇女避免使用。
【老年用药】[5]
老年人初始剂量为-次2 mg， 一日1次，必要时可增至-日4～6 mg，一日1次。
【药物相互作用】[3]
1. 与β受体阻滞剂、利尿药合用，降压作用可加强。
2. 与西咪替丁合用，可使本品血药浓度增高。
3. 与地高辛合用，地高辛峰值水平可增加17%，对24小时平均地高辛水平无影响。
4. 与普萘洛尔合用，可轻度增加两者药时曲线下面积(AUC)。
5. 与华法林、甲苯磺丁脲、双氯芬酸、环孢素、安替比林等无特殊交叉反应。
【注意事项】[3]
1. 肝功能不全者需减量或慎用，因其生物利用度可能增加，而加强降血压作用。
2. 本品不经肾脏排泄，肾病患者无需调整剂量。
3. 一般不明显影响实验室检查，但曾有-例可逆性碱性磷酸酶增加的报告。
4. 虽然本品不影响传导系统和心肌收缩，但理论上钙离子通道阻滞剂影响窦房结活动及心肌储备，应予注意。窦房结活动不正常者尤应关注，有心脏储备较弱患者亦应谨慎。
5. 本品有引起子宫肌肉松弛的可能性，临娩妇女应慎用。
【合成】[6]
方法1：以氯乙酰氯为原料，经消除反应、取代反应、环合Michael反应制得拉西地平1，总收率10.8％
方法2：以2-溴苯甲醛为原料，经闭环反应、消除反应制得1。
步骤1：4-(2-溴苯基)-l，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二-羧酸二乙酯的合成
室温下，将2-溴苯甲醛(144.2 g，0-78 mo1)，3-氨基巴豆酸甲酯(123.1 g，0.95 mo1)，乙酰乙酸乙酯(125.3 g，0.96mo1)混于乙醇(1200mL)中，搅拌30 min，加热至回流，反应16 h，TLC (乙酸乙酯：石油醚=1：2.5)监控至原料反应完毕，加入800 mL乙醇，降至室温，将反应液倒入8000 mL稀盐酸(0.2％)中，搅拌1 h，抽滤，1000 mL石油醚打浆0-5 h，抽滤，得淡黄色固体269.0 g(产率83. 9％)。
步骤2：拉西地平的合成
氮气保护下，将4-(2-溴苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基 3，5 吡啶二羧酸二乙酯(81.8 g，0.2 mo1)，叔丁基丙烯酸酯(30.6 g，0.24 mo1)，醋酸钯(0.45 g，0.002 mo1)， 三苯基磷(1.58 g，0.006 mo1)， 三正丁胺(36.8 g，0.2 mo1)混于N，N--~甲基乙酰胺(880 mE)中，搅拌30 min，加热至回流，反应24 h，TLC (乙酸乙酯：石油醚=1：1)监控至原料反应完毕， 降至室温，抽滤，冰盐浴下，将滤液倒入2000 mL稀盐酸(0.2％)中，室温搅拌1-5h，抽滤，滤饼于50℃真空干燥至恒重，乙醇重结晶，得白色1(36.9 g，产率40-5％)，
【主要参考资料】
[1] 新全实用药物手册
[2] 吴桂萍. 拉西地平的研究进展. 中国心血管病研究杂志, 2005, 3.6: 468-470. [3] 新编临床药物学
[4] 实用药物手册
[5] 医院常用药品处方集
[6] 李帅, 郑德强, 怀胜男, 王长斌, & 任文杰. (2014). 拉西地平的工艺改进. 食品与药品, 16(6), 395-397.