【背景及概述】[1][2]
硫普罗宁(tiopronim，商品名：凯西莱)，化学名：N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，为20世纪60年代日本研制的一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，80年代国外应用于临床。其侧链上的游离巯基被认为是人体新陈代谢的保护剂，多年来主要作为一种肝功能改善剂应用于临床。硫普罗宁为一种新型的含巯基类化合物，在参与机体生化代谢方面具有重要作用。药理实验证实，硫普罗宁可使肝细胞线粒体中的ATP酶活性降低，ATP含量升高，电子传递功能恢复正常，从而改善肝细胞功能，对抗各种肝损伤负效应。亦有人认为硫普罗宁对线粒体的作用可能是其对抗多种肝损伤、保护肝细胞的主要机制。硫普罗宁含有巯基，能与某些自由基可逆性结合成二硫化物，作为一种自由基清除剂，在体内形成一个再循环的抗氧化系统。动物实验表明，本品能逆转由四氯化碳、乙硫氨酸、毒蕈粉及乙醇等引起的急性肝损伤，对这些化学物质所致的肝ALT、AST升高及蛋白比值倒置等均有明显的纠正作用。同时本品还能加速乙醇在体内的排泄，防止甘油三酯堆积，抑制过氧化物产生，促进坏死肝细胞的再生和修复。此外，硫普罗宁还可激活铜、锌-SOD酶以增强其清除自由基的作用。硫普罗宁可促进重金属Hg、Pb从胆汁、尿、粪便中排出，降低其肝、肾蓄积量，保护肝功能和多种物质代谢酶。还可通过提供巯基发挥其解毒和组织细胞保护作用，从而治疗因化疗或放疗引起的白细胞减少。
【适应症】[1]
硫普罗宁主要用于：①脂肪肝、早期肝硬化、急慢性肝炎、酒精及药物引起的肝炎的治疗。②重金属中毒的治疗。③降低化疗和放疗的副作用，升高白细胞，并可预防化疗、放疗所致二次肿瘤的发生。
【规格】[1]
片剂：0.1 g。粉针剂：100mg/支。肠溶胶囊：100mg；200mg。
【用法用量】[1]
1. 肝病治疗：饭后口服，每次1～2片，每日3次，连服12周，停药3个月后继续下一疗程；急性病毒性肝炎初期每次2～4片，每日3次，连服1～3周，以后每次1～2片，每日3次。
2. 重金属中毒：每次1～2片，每日2次。
3. 化疗及放疗引起的白细胞减少症：饭后口服，化疗及放疗前一周开始服用，每次2～4片，每日2次，连服3周。
【药理作用及作用机制】 [2]
1. 对肝脏组织、细胞的保护作用
其作用机制为：①能够防止四氯化碳乙硫氨酸、毒蕈粉及扑热息痛对肝脏的损害，并可预防由于四氯化碳而导致的肝坏死。可加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三酯的堆积，对酒精性肝损伤有显著修复作用。②可使肝细胞线粒体中的ATPase活性降低，ATP含量升高，电子传递功能恢复正常，从而改善肝细胞功能，对抗各类肝损伤负效应。③ 可促进肝细胞再生，表现为乳酸脱氢酶活性、苹果酸酶活性、DNA含量及肝总蛋白含量均升高。④结构中含有巯基，能与自由基可逆性结合成二硫化物，作为一种自由基清除剂，还可激活铜、锌、SOD酶以增强其清除自由基的作用。
2. 重金属和药物的解毒作用
硫普罗宁可促进重金属Hg、Pb从胆汁、尿、粪便中排出，降低其肝、肾蓄积量，保护肝功能和多种物质代谢酶。
3. 防治放、化疗引起的外周血白细胞减少
硫普罗宁对于因化疗或放疗引起的白细胞减少的保护主要也是通过提供巯基而发挥其解毒和组织细胞保护作用。
4. 防治早老性白内障
硫普罗宁对于老年性早期白内障及玻璃体混浊的患者有较好的疗效，系通过抑制造成白内障的生化素的应激反应，抑制晶体蛋白的凝聚。
5. 其他
硫普罗宁尚有减少组织胺的渗出，降低血管通透性的作用，故可用于荨麻疹、皮炎、湿疹、痤疮等皮肤病，此外尚可溶解胱氨酸性结石，用于泌尿结石的预防和治疗。
【药代动力学】[3]
硫普罗宁口服后在肠道易被吸收，生物利用度为85％～90％ ，单剂量给药500 mg后其tmax为5 h，Cmax 为3.6μg/mL，AUC为29 g·h/mL；在体内呈二室分布，t1/2为2.4 h，t B为l8.7 h，血浆蛋白结合率为49％ ，在体内经肝脏代谢成大部分为无活性的代谢物，并经肾排泄，服药后4 h约排出48％，72 h可排出78％ 。
【不良反应】[4]
(1) 泌尿生殖系统：长期、大量服用本药罕见蛋白尿或肾病综合征。
(2) 免疫系统：罕见胰岛素性自体免疫综合征。
(3) 胃肠道：偶有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，罕见味觉异常。
(4) 过敏反应：偶有皮肤瘙痒、皮疹、皮肤发红等，还可能引起过敏性休克，严重者可导致死亡。
(5) 其他：可见疲劳感、手足麻木、发热、寒战。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[5]
妊娠期妇女禁用本药。美国药品和食品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。本药可通过乳汁排泄，有使乳儿发生严重不良反应的潜在危险，故哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】[5]
禁用。
【老年用药】[5]
慎用
【药物相互作用】[4]
本药不应与具有氧化作用的药物合用。
【注意事项】[1]
1. 本品应密封、遮光于阴凉处保存。
2. 孕妇、哺乳妇女、儿童及对本品有严重不良反应的患者禁用。
3. 既往曾使用过青霉胺或使用青霉胺时发生过严重不良反应的患者慎用。对于曾出现过青霉胺毒性的患者，使用本药应从较小的剂量开始。
4. 用药前后及用药时应定期进行下列检查以监测本药的毒性作用：外周血细胞计数、血小板计数、血红蛋白量、血浆白蛋白量、肝功能、24小时尿蛋白。此外，治疗中每3个月或每6个月应检查一次尿常规。
【合成】[1][5]
一种硫普罗宁的制备方法，具体步骤为：
步骤(1)：将丙酸在溴化膦和溴素作用下，在加热和光照同时进行的条件下生成2-溴丙酸；
步骤(2)：2-溴丙酸在甲醇钾或甲醇钠作用下，在乙醚中卤素水解为羟基，同时伴随羧基成盐，最后得到2-羟基丙酸钾盐或2-羟基丙酸钠盐；
步骤(3)：2-羟基丙酸钾盐或2-羟基丙酸钠盐在劳森试剂作用下，在甲苯中反应使羟基转化为巯基，最后酸化得到2-巯基丙酸，或者2-羟基丙酸钾盐或2-羟基丙酸钠盐在甲基磺酰氯和硫代乙酸钾协同作用下，在甲苯中反应使羟基转化为巯基，最后酸化得到2-巯基丙酸；
步骤(4)：2-巯基丙酸在氯化磷和浓硫酸作用下使羧基变为酰氯得到2-巯基丙酰氯；
步骤(5)：2-巯基丙酰氯与氨基乙酸反应得到硫普罗宁。
【主要参考资料】
[1] 全科医生药物手册.
[2] 曹永红. 硫普罗宁在临床中的应用. 药学实践杂志, 2007, 25.5: 319-321.
[3] 张晓景. 硫普罗宁的药理作用及临床应用. 中国药业, 2005, 14.8: 91-92..
[4] 江苏省基本药物增补药物处方集.
[5] 硫普罗宁片说明书.
[6] 徐桂清;姜玉钦;毛龙飞;李伟;张丹丹;张银贵;李星;穆开蕊;曹晓慧.一种硫普罗宁及其锌配合物的制备方法.CN201610447530.X，申请日2016-06-20