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环磷酰胺的药理作用有哪些

发布日期:2018/9/10 11:00:20

【背景及概述】[1][2]

环磷酰胺为烷化剂类抗肿瘤药,也是细胞毒性免疫抑制药。它既是广谱抗肿瘤药,对白血病和实体瘤均有疗效,又是目前应用的各种免疫抑制剂中作用最强、应用最多的药物之一。由于其具有良好的临床疗效,应用范围日益广泛。环磷酰胺进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解,转变为活化作用的磷酰胺氮芥而起作用。与DNA发生交叉联结,抑制 DNA的合成,干扰RNA的功能,属细胞周期非特异性药物。与其他细胞毒药物相比,免疫抑制作用强而持久,抗炎作用较弱。口服易吸收。在风湿病的治疗中有重要地位。环磷酰胺溶于水,但溶解度不大,其水溶液不稳定,故应在溶解后短期内使用。环磷酰胺的毒副作用较大,骨髓抑制为最常见的毒性,主要表现为白细胞减少;环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎,如尿频、尿急、膀胱尿感强烈、血尿,甚至排尿困难;环磷酰胺还可引起生殖系统毒性,如停经或精子缺乏,妊娠初期时给予可致畸胎;另外还会对消化系统、皮肤和肝脏产生危害。市售环磷酰 胺产品时环磷酰胺一水合物的无菌干燥混合物。

目前,现有的环磷酰胺的结晶方法,是将环磷酰胺或环磷酰胺水合物溶于有机溶剂中,例如是丙酮、乙醇等有机溶剂,随后再与水混合并降温搅拌、以及在减压蒸馏蒸除去 有机溶剂的过程中逐渐析晶。然而在这类结晶方法中,由于环磷酰胺易溶于有机溶剂,通过减压蒸馏蒸除有机溶剂及降温析晶的过程中结晶较快、不易控制,所形成的晶体不规则、 晶粒较大,还存在堆密度较差等问题,且所得到的产品中还混有残留的有机溶剂,不利于用药安全性。

【适应症】[3]

临床适应证为:①急性白血病和慢性淋巴细胞性白血病;②恶性淋巴瘤,疗效比较突出;③其他肿瘤;如肺癌,乳腺癌,卵巢癌,多发性骨髓瘤,神经母细胞瘤等;④组织细胞增生症X;⑤作为免疫抑制剂用于流行性出血热、自身免疫性疾病等。

【规格】[3]

片剂:50mg。注射剂:100mg、200mg。

【用法用量】[3]

片剂:50mg。成人1次50~100mg,1日2次;儿童2~ 4mg/(kg·d),分1~2次用。注射剂:100mg、200mg。用前以10~20ml注射用水或生理盐水将药物溶解,溶后不超过3小时使用。成人1次200mg,1日或隔日1次,8~10g为1个疗程。儿童每次3~4g/kg,1日或隔日1次,静脉注射。

【药理作用】 [4]

1. 抗肿瘤作用

环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物,在体外无抗肿瘤活性。进入体内先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺,而醛磷酰胺不稳定,在肿瘤细胞内分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛,磷酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用,可干扰DNA及RNA 功能,尤其对前者的影响更大,它与DNA发生交叉联结,抑制DNA 合成,对S期作用最明显。

2. 免疫抑制作用

环磷酰胺有免疫抑制作用是由于能抑制细胞的增殖,非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞,限制其转化为免疫母细胞。在抗原刺激后给予最为有效,而在抗原刺激前大剂量给予也有一定作用。环磷酰胺对B细胞的作用更显著,对于受抗原刺激进入分裂时的B细胞和T细胞有相同的作用,对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。

3. 抗炎作用

环磷酰胺具有抗炎作用,作用机制主要是能干扰细胞的增殖,部分是由于具有直接的抗炎作用。

【药代动力学】[5]

片剂:环磷酰胺口服易吸收,迅速分布全身,约1小时后达血浆峰浓度,在肝脏转化释出磷酰胺氮芥,其代谢产物约50%与蛋白结合

注射剂:静注后血浆半衰期4~6小时,48小时内经肾脏排出50%~70%,其中68%为代谢产物,32%为原形。

【药物相互作用】[6]

1. 与抗痛风药同用时,应调整抗痛风药物的剂量。

2. 可加强琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,可使呼吸暂停延长。

3. 可抑制胆碱酯酶活性,延长可卡因的作用并增加毒性。

4. 大剂量巴比妥、皮质激素类药物可影响本品的代谢,同用可增加本品的急性毒性。

【不良反应】[3]

环磷酰胺局部刺激性较氮芥轻,可口服或注射;呕吐、恶心反应较轻,静脉大剂量给药仍可见,常于注射后3~4小时内发生,持续12 小时;脱发率较其他烷化剂为高,多发生于服药3~4周后;可抑制骨髓,引起白细胞下降,对粒细胞的影响更明显,对血小板作用较轻,对红细胞影响小;对膀胱黏膜刺激可致血尿、蛋白尿;偶可影响肝功能,导致黄疸;还致凝血酶原减少;久用可致闭经或精子减少。

【注意事项】[7]

1. 定期检查血象及肝、肾功能。

2. 鼓励患者多饮水,以减少对膀胱的毒性反应。

3. 放射治疗及阿霉素能促使该药心肌毒性的发生。

【禁忌】[8]

1. 孕妇、年老体弱及晚期病人、全身衰竭、恶病质状态估计生存时间不超过2个月者禁用。

2. 以往经过多程化疗或 (与) 放疗者禁用。

3. 肝功能异常者禁用。

4. 明显贫血者禁用: 白细胞<3× 109/L、血小板<9×1010/L、血红蛋白<80g/L、红细胞<2.6×1012/L。

5. 营养不良、血浆蛋白明显减少者禁用。

6. 肿瘤的骨髓转移或多处骨转移经过放疗者禁用。

7. 肾上腺皮质功能不全者禁用。

8. 有发热、感染或其他并发症者禁用。

9. 心肌病变者禁用。

【制备】[9]

方法1:三氯氧磷和3-氨基丙醇反应生 成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷,再和二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成环磷酰胺。

方法2:一种环磷酰胺的合成方法,其特征是,先合成2- 氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷,然后由2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二氯 乙烷、氨气反应生成环磷酰胺。

具体步骤如下:

a. 向反应瓶中加入二氯乙烷,缓慢加入三氯氧磷,降温至-5℃,开始滴加3-氨基丙 醇、三乙胺的混合溶剂,滴加完毕反应18小时,制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷 溶液;

b. 将溶液转入压力反应瓶中,加入三乙胺,控温19℃~22℃持续通入氨气,保持一 定压力反应2~2.5小时,反应完毕。

c. 反应液转移至反应瓶中,加入冰水混合物,搅拌30分钟后,分出有机相,加入 10%的盐酸溶液洗涤,分出有机相,控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干,加入溶剂析 晶得到环磷酰胺。

【主要参考资料】

[1] 常用新药精汇手册

[2] 尹晓;宋邦强;李绪振.一种环磷酰胺的结晶方法. CN201710882263.3 ,申请日2017-09-26 

[3] 儿科学辞典

[4] 邓震亭. 环磷酰胺药理与毒理研究现状[J]. 天津药学, 2009, 21(4): 42-44.

[5] 环磷酰胺说明书

[6] 常用新药精汇手册

[7] 全科医生药物手册

[8] 中药新家族——化学中药

[9] 赵孝杰;苏曼.一种环磷酰胺的合成方法 . CN201711463516.X ,申请日
2017-12-28

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