最近一篇《遛狗要拴绳,异烟肼倒逼中国养狗文明进步》的网文引发热议。文章作者称,异烟肼是一种抗结核药物,对人体无害,但对犬类具备非常强的毒杀作用。
事实果真如此吗?
其实,异烟肼对人和狗的毒理机制是一样的,大剂量投服,在人和狗都一样可以导致急性中毒,甚至死亡。
异烟肼之所“只毒狗,对人体无害”,最根本的原因在于人与狗的体重相差巨大。以单位体重剂量计算,造成急性中毒和死亡的异烟肼剂量,在人和狗相差不大。
因此,所谓异烟肼“只毒狗,对人体无害”是典型的离开剂量谈毒性的耍流氓。
异烟肼与及其毒副作用
异烟肼是稍晚于链霉素的抗结核药,通过抑制分枝菌酸生成阻碍结核杆菌细胞壁的合成,可以杀灭或抑制结核菌,用于结核病的治疗和预防。由于其优秀的抗结核杆菌的效能,直到目前,它仍是治疗人类和动物结核病一线药物。
虽然具有优良的抗结核效能,但异烟肼治疗安全性很低。临床常规治疗就会造成很大比例患者表现出毒副作用,主要是肝脏和神经损伤,表现为肝酶升高和手脚麻木。
如果意外或误服大剂量异烟肼还可以引发急性中毒,甚至死亡。
异烟肼引发肝脏损伤是由于它主要在肝脏代谢,异烟肼的代谢产物具有肝毒性。
异烟肼是一种带有一个芳环的小分子水溶性化合物,口服后在胃肠道吸收迅速而完全,一般1至2小时内达到最高血浆浓度,并迅速分布于全身组织,包括穿越血脑屏障进入脑组织。
异烟肼主要在肝脏代谢,代谢途径主要有两条,一是通过N-乙酰转移酶(NAT)乙酰化,二是通过酰胺酶水解。
异烟肼的分解速度很大程度上决定于肝脏的乙酰化能力,也就是NAT的活性。
NAT有两种亚型,NAT1分布于全身各组织细胞,肝细胞质中主要是NAT2。就是说,NAT2是异烟肼乙酰化的主要酶。
在人类,遗传决定不同个体NAT2活性有显著差异。在快速乙酰化酶的人异烟肼消除半衰期为1至2小时,而慢速乙酰化酶个体消除半衰期为2至5小时。
由于NAT2的固有缺失,狗的异烟肼代谢类似于人类慢速乙酰化个体,消除半衰期为2至5小时。
这就意味着,同样剂量情况下,异烟肼在狗体内更容易集聚,也就更容易造成中毒。
异烟肼的神经损害是由于它影响维生素B6的代谢。异烟肼与活性形式的维生素B6,即吡哆醛5-磷酸(P5P)结合,形成异烟酰肼,使之更易于从尿液中排泄,从而容易导致维生素B6耗竭。
异烟肼衍生物还抑制维生素B6转化成活性形式的吡哆醛磷酸激酶的活性,干扰维生素B6向P5P的转化。
即使服用常规治疗剂量的异烟肼,对维生素B6代谢的干扰也会造成神经损害,主要表现为外周神经炎,手脚麻木。因此,服用过异烟肼治疗肺结核的人都知道,需要同时常规补充维生素B6.
大剂量服用异烟肼导致体内维生素B6耗竭,是造成急性中毒的主要机制。
异烟肼急性中毒
我们知道,γ氨基丁酸,即GABA使中枢神经主要的抑制性神经递质。GABA与兴奋性神经递质谷氨酸保持动态平衡,维持着我们正常的精神状态。
GABA的生成是在谷氨酸脱羧酶作用下的由谷氨酸转化而来。
活性形式的维生素B6,即P5P,是谷氨酸脱羧酶重要的辅助因子。
当服用中毒剂量异烟肼,P5P耗竭,GABA不能合成,谷氨酸堆积,结果令人陷入不受抑制的兴奋状态,导致危及生命的癫痫发作。
这种癫痫发作是由于维生素B6缺乏的结果,因而通常的抗癫痫药物难以控制。
反复发作的难治性癫痫发作是异烟肼急性中毒的最为突出的表现。
另外,大剂量异烟肼还干扰体内乳酸的代谢,导致乳酸酸中毒。
常规治疗难以控制的癫痫发作、乳酸性酸中毒和昏迷,是异烟肼急性中毒的经典三联征表现。
狗异烟肼中毒死亡
如上所述,由于狗缺乏NAT2,异烟肼代谢更为缓慢,因而更容易在体内堆积,更容易发生中毒。
无论是在人或狗,大剂量口服异烟肼后30至60分钟内就可以观察到中毒的临床症状。
中毒的严重程度主要决定于异烟肼的剂量。
在狗意外异烟肼中毒和经过设计的实验研究发现,以每公斤体重22 mg(最低的只有19mg)剂量口服异烟肼就可以引发半数狗癫痫发作,剂量增加到每公斤体重49 mg可以导致80%的狗癫痫发作。
如果不进行治疗,陷入癫痫发作的狗最终都会死亡。
因此,一般认为狗异烟肼中毒的半数致死剂量(LDL50)为50mg/kg体重,剂量增加到75mg/kg体重基本上可以确保致死。
在一组包括137只狗异烟肼中毒的分析中,多数狗被投喂的异烟肼剂量为300mg。
这个剂量是有“讲究”的。因为,成年人抗结核用异烟肼的常规用法是300mg,一次顿服。因此,异烟肼片常规规格是每片100mg,或300mg。
由于多数宠物狗是小型犬,体重通常低于10kg。一次性投喂300mg,每kg体重的剂量就是30mg,超过半数致癫痫剂量,可以造成大多数宠物狗中毒。
也就是说,对于小型犬,一次性投喂1片(300mg)异烟肼,通常可以在1到2小时内致死。
成年人体重通常50至75kg,1次服用300mg,每kg体重剂量仅有4到6mg,因而是安全的。
成年人与狗的体重通常相差5、6倍,这就是异烟肼“只毒狗,对人无害”的秘密所在。