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盐酸阿那格雷的作用有哪些

发布日期:2018/9/26 15:36:00

【背景及概述】[1][2]

近年来以冠状动脉血栓及脑动脉血栓形成为主的血管栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,并严重危害人的健康。血栓性疾病是导致病人死亡和致残的主要原因之一,世界死亡人数的近是由于栓塞性疾病而导致的,中国近十年来约有万人死于缺血性中风。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节,血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓性疾病中发挥重要作用,抗血小板药抑制血小板的聚集是人们研究的热点之一。抗血小板聚集药又称血小板功能抑制剂,上世纪六十年代己在临床应用,当时该类药归属于抗凝疗法范畴。目前,随着对血栓性疾病发生机理认识的加深,抗血小板聚集治疗在临床中的地位愈来愈重要,新的血小板功能抑制剂不断涌现,抗血小板聚集药物己成为单独的一类药物在血栓性疾病中得到广泛应用。

阿那格雷是一种口服抗血小板聚集药物,为胡磷酸二酷酶抑制剂。盐酸阿那格雷(anagrelide hydrochloride),化学名为6,7- 二氯-1,5- 二氢咪唑并[ 2,1-b] 喹唑啉-2(3H) - 酮盐酸盐一水合物,由美国Roberts 公司研发,1997 年首次在美国上市,商品名Agrylin,是FDA 批准的唯一一个针对原发性血小板增多症的药物。盐酸阿那格雷可以治疗各种原因引起的血小板增多,使患者血小板数量一周内减少50%,有效率80%以上,甚至可以治疗经羟基脲治疗无效的患者。在治疗剂量范围内,盐酸阿那格雷不会改变人体白细胞和红细胞的数量,不会引起白血病等严重不良反应。阿那格雷在治疗原发性血小板增多症及其他骨髓增生性疾病所引起的血小板增多症具有非常重要的作用,且临床应用结果显示效果良好,特别适合于年青患者的治疗。

【药理作用】[3]

盐酸阿那格雷主要减缓骨髓内巨核细胞分化成熟度,减少血小板产量,减缓原发性血小板增多症者的临床症状;盐酸阿那格雷不影响巨核细胞的分裂增殖,对 DNA、RNA无伤害,无致癌性。非治疗剂量用药可作为血小板聚集抑制剂。

【药代动力学[4]

盐酸阿那格雷吸收迅速,并在体内广泛分布。大部分在肝脏中代谢,代谢产物主要经肾脏排出,不到1 %以原形从尿中排出。一次口服阿那格雷1 毫克,0 .9 小时后达最大血浆浓度,消除半衰期约为7 .6 小时。

【适应症[3]

盐酸阿那格雷适用于治疗原发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病、红细胞增多症等慢性骨髓增生性疾病出现的难以控制的血小板增多症。

【规格】[3]

胶囊:0.5 mg/粒,1 mg/粒。

【用法用量】[3]

成人每日4次,每次0.5 mg口服,或每日2次,每次1 mg口服;如果无效,可每5~7d增加0.5 mg/d;最大量10 mg/d;单次最大量2.5 mg。高剂量用药可引起直立性低血压。老年人每日1次,每次0.5 mg口服,每周增加0.5 mg/d。肾肝功能异常者每日2次,每次0.5 mg口服。用药前1h及用药后避免使用咖啡因。用药第1周检查血小板2~3次,后每周检查1次,直至维持量。

【不良反应】[4]

盐酸阿那格雷治疗中约有25 %37 %的患者有不同程度的不良反应,主要包括头痛、低血压、腹泻、体液潴留、心悸、心律失常、咳嗽、恶心及呕吐等。但反应轻微,大多发生在早期且能自行缓解。约有10 %的患者因严重不良反应而停止治疗。长期治疗有轻微短暂的贫血出现,偶有发生严重过敏性肺炎和充血性心力衰竭的报道。阿那格雷产生抗凝作用需要的剂量比抗血小板时使用的剂量大约高10 倍,因此,常规使用的抗血小板剂量对血小板的凝血功能没有影响。

【制备】

方法1:以1,2,3- 三氯苯[2,3] 和间氯苯胺[3] 为起始原料,经8 步反应制得盐酸阿那格雷,反应过程如下:

方法2:以间氯苯胺[3] 为起始原料10 步反应制得盐酸阿那格雷,反应过程如下:

方法3:用间氯苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺经缩合、环合、氯代及氧化反应制得6- 氨基-2,3- 二氯苯甲酸,再经环合、氯:代、还原、取代、环合及成盐等反应制得抗凝血药盐酸阿那格雷,总收率约6.6%。

【主要参考资料】[6]

[1] 翁志洁, 李建其, 周斌. 盐酸阿那格雷的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2012 (2012 年 06): 405-408.

[2] 倪洪斌. 血小板聚集抑制剂阿那格雷的合成研究[D]. 吉林大学, 2006.

[3] 常用新药精汇手册

[4] 抗血小板药物阿那格雷

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