背景及概述[1]
4-溴-2,5-二氟苯甲酸是一种有机中间体，可由1,4-二溴-2,5-二氟苯为原料与1,4-二溴-2,5-二氟苯拔氢后与干冰反应制备得到。
制备[1-3]
报道一、
将于干冰-丙酮浴中冷却的1,4-二溴-2,5-二氟苯(640mg,2.35mmol)在无水乙醚(10mL)中的溶液用2.5M正丁基锂/己烷(1.04mL,2.59mmol)逐滴处理。将溶液在-78℃搅拌30分钟，然后用一片干冰处理。5分钟后移除冷却浴并将混合物再搅拌30分钟，同时温热至室温。用EtOAc和水洗涤该混合物。分出有机相并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。用1MHCl水溶液酸化合并的有机相，用DCM萃取两次，将合并的有机相干燥并浓缩，得到4-溴-2,5-二氟苯甲酸，其为白色固体(297mg,53％产率)。
报道二、
将1，4-二溴-2，5-二氟苯(51.2g，188mmol)溶解于1，2-二乙氧基乙烷(400ml)，在氮气存在下、-78℃下缓慢滴加2.5M正丁基锂/己烷溶液(76.0ml，190mmol)。将反应溶液在-78℃下搅拌30分钟后，加入干冰，再搅拌30分钟。缓慢升温至室温后，向反应液中加入水(200ml)。将反应液用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸钠水溶液(200ml×2)洗涤后，将所得的水层合并，用1N盐酸调整为酸性，对析出的黄色固体进行过滤，干燥，得到标题化合物(30.0g，67％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.90-7.87(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)；MS(ESI)m/z191(M+H-44)+
报道三、
部分A.4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯
在-10℃将正丁基氯化镁的溶液(2MTHF溶液)(19.9mL，39.7mmol)添加到正丁基锂(2.5M己烷溶液)(31.8mL，79.4mmol)在无水甲苯(40mL)中的溶液中。调整添加速率以将内部温度保持在低于-5℃。在-10℃将所得混合物搅拌0.5小时。然后，以这样的将内部温度维持在低于-5℃的速率添加1,4-二溴代-2,5-二氟苯(25.4g，93.4mmol)在无水甲苯(80mL)中的溶液。然后，在-10℃将混合物搅拌2小时。随后，以这样的将内部温度维持在低于-5℃的速率添加二碳酸二叔丁酯(25.9g，0.12mol)在甲苯(40mL)中的溶液。然后使混合物经过2.5小时的时间逐渐地从-10℃升温到10℃。然后添加10％柠檬酸水溶液(175mL)，并且分离各相。将有机层用10％柠檬酸水溶液(175mL)洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯，它直接用于下一步中。
部分B.4-溴-2,5-二氟苯甲酸
在0℃将三氟甲磺酸(125mL)添加到4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯(27.4g，93.4mmol)在二氯甲烷(125mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌3小时，然后在减压下浓缩。然后将半饱和盐水(100mL)添加到残余物中，并且使用二氯甲烷(2×90mL)萃取混合物。将有机层合并，并且使用1N氢氧化钠水溶液(1×90mL和1×50mL)萃取产物。然后使用3N盐酸水溶液(80mL)将合并的水层酸化，并且使用EtOAc(3×100mL)萃取产物。将合并的有机层经过硫酸镁，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈固体状的4-溴代-2,5-二氟苯甲酸(13.1g，59％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.78(dd,J＝8.63,6.23Hz,1H),7.90(dd,J＝9.72,5.58Hz,1H),13.72(brs,1H)。
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN201580070254.3三环阻转异构体化合物
[2][中国发明]CN201480059676.6磺酰胺衍生物及其药物用途
[3][中国发明,中国发明授权]CN201480007024.8咪唑并吡啶化合物及其用途