背景及概述[1]
托法替布(Tofacitinib)(tofacitinib citrate)的化学系统名称为3- {(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈，为美国辉瑞公司(Pfizer)研发的的一种Janus激酶抑制剂。2012年11 月6日，美国食品药品(FDA)批准该物质为药品上市，用于治疗对甲氨蝶呤治疗反应不足或 不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。
制备[1]
步骤1：结构式如Ⅱ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酸乙酯的制备
500ml四口烧瓶中依次加入240ml无水甲醇，24.5g化合物Ⅰ(0.1mol)，17.62g丙二 酸二乙酯(0.11mol)和11.1g三乙胺(0.11mol)，搅拌回流9h，薄层分析反应结束，减压脱除 甲醇，加水50ml，乙酸乙酯提取(120ml*2)，有机层饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压脱溶，得化合物Ⅱ30.5g，收率85％。
MS:m/z 360.1(MH+)；1HNMR(600MHz)(CDCl3):1.05-1.10(3H,m),1.22-1.31(1H, m)，1.69-1.72(1H,m)，1.87-1.91(1H,m)，2.47-2.48(1H,m)，3.39-3.41(3H,d)，3.42-3.59 (4H,m)，3.64-3.83(4H,m),3.85-3.91(1H,m)，4.02-4.04(1H,d)，5.14-5.30(1H,d)，6.53 (1H,s)，7.07-7.12(1H,t)，8.29-8.32(1H,m)，11.97-12.16(1H,d)。
步骤2：结构式如Ⅲ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺的制备
500ml四口烧瓶中，依次加入200ml甲醇、17.97g化合物Ⅱ(0.05mol)和18.8g 28％ 氨水(0.15mol)，搅拌回流3h，薄层分析反应结束，减压脱除溶剂，加水50ml，二氯甲烷提取 (150ml*2)，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物Ⅲ 14.86g，收率90％。
MS:m/z331(MH+)；1HNMR(600MHz)(DMSO):0.99-1.02(3H,d)，1.53-1.82(2H,d)， 2.35-2.41(1H,m)，3.16-3.17(1H,d)，3.27-.334(5H,m),3.49-3.51(1H,s),3.66-3.91(2H, m)，5.76(1H,d)，6.55(1H,s)，6.95-7.02(1H,d)，7.13(1H,t)，7.41-7.48(1H,d)，8.11(1H, m)，11.62-11.64(1H,m)。
步骤3：结构式如Ⅲ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺的制备
500ml四口烧瓶中加入120ml无水甲醇、12.25g化合物Ⅰ(0.05mol)、3-氨基-3-氧代 丙酸乙酯13.1g(0.1mol)和11.4g DBU(0.075mol)，搅拌回流12h，减压蒸除溶剂，残留物中 加水30ml，二氯甲烷提取(100ml*2)，收集二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压脱溶，得到的残留物经二氯甲烷/无水甲醇(10:1)柱层析提纯，得化合物Ⅲ。
步骤4：托法替布(Tofacitinib)的制备
500ml四口烧瓶中加入11.0g化合物Ⅲ(0.05mol)和30g三氯氧磷，回流搅拌3h，降 至室温，将反应混合液缓慢倒入200g冰水混合物中，25℃下使用20％氢氧化钠溶液调至pH ＝7-8，二氯甲烷提取(100ml*2)，收集二氯甲烷层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，减压脱溶，得托法替布(Tofacitinib)13.5g，收率87％。
临床疗效[2]
范忠晓等人探究了托法替布治疗中重度类风湿关节炎患者对血常规、肝肾功能、关节功能、炎症因子水平及安全性的影响。方法:选择2017年3月12日-2019年7月21日福建医科大学附属三明医院73例中重度类风湿关节炎患者为试验对象,按照单双号随机分为对照组（37例）和观察组（36例）。对照组采用甲氨蝶呤治疗,观察组采用托法替布治疗。比较两组血常规指标、肝肾功能指标、关节功能、炎症因子水平及不良反应发生率。结果:治疗后,观察组C反应蛋白（CRP）为（13.06±1.28）mg/L,血小板（PLT）为（278.54±19.13）×109/L,红细胞（RBC）为（4.98±0.45）×1012/L,肌酐（Cr）为（98.73±6.32）μmol/L,尿素氮（UN）为（5.28±1.76）mmol/L,丙氨酸氨基转移酶（ALT）为（25.14±8.69）U/L,天门冬氨酸氨基转移酶（AST）为（31.86±5.49）U/L,步行20 m时间为（14.13±2.65）s,双手握力为（19.58±2.61）kPa,晨僵时间为（18.95±2.23）min,关节肿胀数（3.31±1.12）个,肿瘤坏死因子-α（TNF-α）为（15.54±3.88）ng/L,白介素-1（IL-1）为（0.11±0.05）μg/L,基质金属蛋白酶（MMP-3）为（293.21±3.55）ng/ml,均优于对照组（P<0.05）。观察组不良反应发生率（2.78%）低于对照组（P<0.05）。结论:对中重度类风湿关节炎患者实施托法替布治疗效果显著,安全性较高,可改善肝肾功能,提高关节功能。
参考文献
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410416305.0 制备托法替布的方法
[2]范忠晓,吴培埕,宋明辉.托法替布对中重度类风湿关节炎患者的影响[J].中外医学研究,2021,19(02):8-10.