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托法替布的制备方法和临床疗效

发布日期:2021/3/30 11:26:21

背景及概述[1]

托法替布(Tofacitinib)(tofacitinib citrate)的化学系统名称为3- {(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈,为美国辉瑞公司(Pfizer)研发的的一种Janus激酶抑制剂。2012年11 月6日,美国食品药品(FDA)批准该物质为药品上市,用于治疗对甲氨蝶呤治疗反应不足或 不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。

制备[1]

步骤1:结构式如Ⅱ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酸乙酯的制备

500ml四口烧瓶中依次加入240ml无水甲醇,24.5g化合物Ⅰ(0.1mol),17.62g丙二 酸二乙酯(0.11mol)和11.1g三乙胺(0.11mol),搅拌回流9h,薄层分析反应结束,减压脱除 甲醇,加水50ml,乙酸乙酯提取(120ml*2),有机层饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤, 减压脱溶,得化合物Ⅱ30.5g,收率85%。

MS:m/z 360.1(MH+);1HNMR(600MHz)(CDCl3):1.05-1.10(3H,m),1.22-1.31(1H, m),1.69-1.72(1H,m),1.87-1.91(1H,m),2.47-2.48(1H,m),3.39-3.41(3H,d),3.42-3.59 (4H,m),3.64-3.83(4H,m),3.85-3.91(1H,m),4.02-4.04(1H,d),5.14-5.30(1H,d),6.53 (1H,s),7.07-7.12(1H,t),8.29-8.32(1H,m),11.97-12.16(1H,d)。

步骤2:结构式如Ⅲ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺的制备

500ml四口烧瓶中,依次加入200ml甲醇、17.97g化合物Ⅱ(0.05mol)和18.8g 28% 氨水(0.15mol),搅拌回流3h,薄层分析反应结束,减压脱除溶剂,加水50ml,二氯甲烷提取 (150ml*2),合并二氯甲烷层,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得化合物Ⅲ 14.86g,收率90%。

MS:m/z331(MH+);1HNMR(600MHz)(DMSO):0.99-1.02(3H,d),1.53-1.82(2H,d), 2.35-2.41(1H,m),3.16-3.17(1H,d),3.27-.334(5H,m),3.49-3.51(1H,s),3.66-3.91(2H, m),5.76(1H,d),6.55(1H,s),6.95-7.02(1H,d),7.13(1H,t),7.41-7.48(1H,d),8.11(1H, m),11.62-11.64(1H,m)。

步骤3:结构式如Ⅲ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺的制备

500ml四口烧瓶中加入120ml无水甲醇、12.25g化合物Ⅰ(0.05mol)、3-氨基-3-氧代 丙酸乙酯13.1g(0.1mol)和11.4g DBU(0.075mol),搅拌回流12h,减压蒸除溶剂,残留物中 加水30ml,二氯甲烷提取(100ml*2),收集二氯甲烷层,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥, 过滤,减压脱溶,得到的残留物经二氯甲烷/无水甲醇(10:1)柱层析提纯,得化合物Ⅲ。

步骤4:托法替布(Tofacitinib)的制备

500ml四口烧瓶中加入11.0g化合物Ⅲ(0.05mol)和30g三氯氧磷,回流搅拌3h,降 至室温,将反应混合液缓慢倒入200g冰水混合物中,25℃下使用20%氢氧化钠溶液调至pH =7-8,二氯甲烷提取(100ml*2),收集二氯甲烷层,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过 滤,减压脱溶,得托法替布(Tofacitinib)13.5g,收率87%。

临床疗效[2]

范忠晓等人探究了托法替布治疗中重度类风湿关节炎患者对血常规、肝肾功能、关节功能、炎症因子水平及安全性的影响。方法:选择2017年3月12日-2019年7月21日福建医科大学附属三明第一医院73例中重度类风湿关节炎患者为试验对象,按照单双号随机分为对照组(37例)和观察组(36例)。对照组采用甲氨蝶呤治疗,观察组采用托法替布治疗。比较两组血常规指标、肝肾功能指标、关节功能、炎症因子水平及不良反应发生率。结果:治疗后,观察组C反应蛋白(CRP)为(13.06±1.28)mg/L,血小板(PLT)为(278.54±19.13)×109/L,红细胞(RBC)为(4.98±0.45)×1012/L,肌酐(Cr)为(98.73±6.32)μmol/L,尿素氮(UN)为(5.28±1.76)mmol/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)为(25.14±8.69)U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)为(31.86±5.49)U/L,步行20 m时间为(14.13±2.65)s,双手握力为(19.58±2.61)kPa,晨僵时间为(18.95±2.23)min,关节肿胀数(3.31±1.12)个,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)为(15.54±3.88)ng/L,白介素-1(IL-1)为(0.11±0.05)μg/L,基质金属蛋白酶(MMP-3)为(293.21±3.55)ng/ml,均优于对照组(P<0.05)。观察组不良反应发生率(2.78%)低于对照组(P<0.05)。结论:对中重度类风湿关节炎患者实施托法替布治疗效果显著,安全性较高,可改善肝肾功能,提高关节功能。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410416305.0 制备托法替布的方法

[2]范忠晓,吴培埕,宋明辉.托法替布对中重度类风湿关节炎患者的影响[J].中外医学研究,2021,19(02):8-10.

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