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托法替布使用说明书

发布日期:2018/12/24 9:44:30

背景及概述[1][2][3]

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病,以关节和关节组织非化脓性炎症为主要特征,主要表现为关节滑膜炎,终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织以及多脏器损害。其基本病理改变是滑膜炎,急性期滑膜肿胀、渗出,粒细胞浸润;慢性期滑膜增生肥厚,形成血管豁,后者是造成关节破坏、关节畸形、障碍、使疾病进入不可逆阶段的病理基础。患者同时伴有发热、贫血、巩膜炎、心包炎、血管炎及淋巴肿大等关节外表现,血清中可以查到多种自身抗体,故称类风湿性关节炎。

枸橼酸托法替布(Tofacitinib)(tofacitinib citrate)的化学系统名称为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈枸橼酸盐,为美国辉瑞公司(Pfizer)研发的的一种Janus激酶抑制剂。2012年11 月6日,美国食品药品(FDA)批准该物质为药品上市,用于治疗对甲氨蝶呤治疗反应不足或 不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。

规格[4]

片剂:5mg

用法用量[4]

类风湿关节炎:托法替布可与甲氨蝶呤或其他非生物 DMARD 药物联合使用。托法替布的推荐剂量为 5 mg,每天两次。口服给药,有无进食皆可。

应用[4]

托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者,可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。

药理作用 [5]

构緣酸托法替布是JAK激酶抑制剂,细胞内信号转导通路为祀点,它是对细胞因子网络的核如部分起作用,另外构橡酸托法替布对JAK3的抑制强度是针对JAK1、JAK2的5倍到100倍。

药代动力学[4]

托法替布口服给药后,在 0.5-1 小时内达到血浆药物浓度峰值,清除半衰期约为 3 小时,在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后,在 24-48 小时内达到稳态浓度,药物蓄积可以忽略不计。

吸收:托法替布的绝对口服生物利用度为74%。托法替布与高脂肪饮食合用时,AUC 没有变化,而Cmax 降低了 32%。在临床试验中,托法替布给药不受食物影响。

分布:静脉给药后的分布容积为 87 L。托法替布的蛋白结合率约为 40%。托法替布主要与白蛋白结合,看起来不与 α1 酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。

代谢和排泄:托法替布的清除机制为,约 70%肝脏代谢,30%的母体药物经肾脏排泄。托法替布的代谢主要由CYP3A4 介导,同时 CYP2C19 有少量贡献。在人体放射性标记研究中,原型托法替布占总循环放射性的 65%以上,余下的 35%归因于8 个代谢产物,各占不到 8%的放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。

不良反应[4]

最常见的严重不良反应是严重感染,最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹,泌尿系统感染。在接受托法替布治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染,偶有致死性感染。随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染和憩室炎。在机会性感染中,随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒以及 BK 病毒。有些患者表现为播散性感染,而非局部性疾病,并且往往同时服用了免疫抑制剂,如甲氨蝶呤或皮质类固醇。也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染(例如,组织胞浆菌病、球孢子菌病 和李氏杆菌病)。

注意事项[4]

1. 避免在严重活动性感染患者,包括局部感染患者中开始托法替布用药。使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症,应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测;应该开始适当的抗菌治疗,并且对患者进行密切监测。

2. 开始托法替布给药之前,应该对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。在托法替布给药之前,应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。

3. 在开始托法替布治疗之前,应根据临床指导原则进行病 毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中,带状疱疹风险会升高,且在接受托法替布治疗的日本患者中风险似乎更高。

药物相互作用[4]

1. 强效 CYP3A4 抑制剂:托法替布与细胞色素 P450(CYP)3A4 强效抑制剂(如酮康唑)合用时托法替布暴露量增加。 中效 CYP3A4 和强效 CYP2C19 抑制剂 托法替布与可导致中效CYP3A4抑制作用且强效CYP2C19抑制作用的药物合用时(如氟康唑)托法替布暴露量增加。

2. 强效 CYP3A4 诱导剂:托法替布与强效 CYP3A4 诱导剂(如利福平)合用时,托法替布暴露量下降。

3. 免疫抑制剂:托法替布与强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤,他克莫司,环孢霉素)合用时,具有增加免疫抑制作用的风险。尚未在类风湿关节炎中研究多剂量托法替布与强效免疫抑制剂的合并用药情况。不建议托法替布与生物性 DMARD 或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。

制备 [1]

一种制备托法替布的方法,以化合物ⅠN-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7- H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料,其特征在于:化合物Ⅰ和化合物Ⅴ丙二酸二酯类化合物反应,得到化合物Ⅱ3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酸烷基酯类化合物,化合物Ⅱ经氨解反应得到化合物Ⅲ3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺;或者化合物Ⅰ和化合物Ⅵ3-氨基-3-氧代丙酸烷基酯一步反应,制备得到化合物Ⅲ,化合物Ⅲ在添加脱水剂的条件下,脱水反应得到化合物Ⅳ托法替布产品;所述合成路线如下:

主要参考资料

[1] CN201410416305.0 制备托法替布的方法

[2] CN201611022443.6 枸橼酸托法替布片剂药物组合物及质控方法

[3] 金婷婷, 陈喜雪, 赵邑, 等. 托法替布治疗的中, 重度银屑病患者血清细胞因子及人 β-防御素-2 的水平[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2017, 31(8): 838-841.

[4] 枸橼酸托法替布片说明书

[5] 枸橼酸托法替布的合成研究

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