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地屈孕酮代谢物二氢地屈孕酮对细胞因子产生的调节

发布日期:2021/4/21 9:55:41

怀孕期间,免疫系统会发生一些有趣的变化;小鼠实验和人类临床证据表明,正常妊娠与体液反应增强和细胞介导的免疫功能减弱有关,如延迟型超敏反应(DTH)、自然杀伤活性、细胞内感染的反应和细胞介导的自身免疫性疾病的过程。这种抑制细胞介导免疫和增强体液免疫在怀孕期间与抑制Th1反应性和增强Th2免疫是一致的。Th1和Th2细胞是CD4 + T辅助细胞的两个主要亚群,具有不同的细胞因子产生模式,并在免疫应答中发挥不同的作用。

每一类诱导的功能在处理某些类型的病原体时是有用的,但如果对其他类型的病原体作出反应,则可能是无效的,甚至是病态的。Th1细胞分泌IFN-γ、TNF-β、IL-2和TNF-α等细胞因子,刺激巨噬细胞和细胞介导的反应,如细胞毒性和DTH。Th2细胞分泌细胞因子IL- 4、IL-5、IL-10和IL-13,增强体液免疫。Th1细胞因子一般为促炎细胞因子,而Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-10一般具有抗炎作用。

怀孕似乎引起了向Th2的转变。正常妊娠与Th2/抗炎细胞因子相关,而不明原因的复发性自然流产(RSM)似乎与Th1/促炎细胞因子相关。

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Th1/促炎细胞因子如TNF-α, IFN-γ, IL-2对妊娠有害取决于妊娠的阶段这已经被证实是毫无疑问的。早前的报道显示,成功妊娠与母体的Th2反应性有关,而反复妊娠丢失与Th1反应性有关。Hill实验室的研究表明,与正常妊娠相比,有RSA病史的女性的PBMC在使用滋养细胞抗原提取物刺激时产生更高水平的促炎Th1细胞因子IFN-γ和TNF-α。 研究表明,正常妊娠妇女蜕膜中产生IL-4和IL-10的T细胞克隆明显高于复发性流产妇女蜕膜中IL-4和IL-10的水平, 反映了母体胎儿界面的情况。我们已经证明,有成功妊娠史的女性倾向于Th2免疫,而RSM的女性有一个Th1主导的反应,正如Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-6和IL-10的水平在正常妊娠中始终高于RSM,而促炎Th1细胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-α在RSM中均高于正常妊娠。

如果母体的促炎细胞因子优势确实是部分不明原因的RSM病例的原因,通过下调促炎细胞因子或上调抗炎细胞因子或两者兼用,来制定将母体细胞因子由促炎模式而转向抗炎模式的策略和措施将具有科学和临床意义。其中黄体酮具有免疫抑制特性,有希望成为潜在的免疫调节剂物质。并且黄体酮已被证明在混合白细胞反应、淋巴细胞有丝分裂原激活和产生细胞毒性T细胞中具有抗增殖作用。在黄体酮存在下产生的抗原特异性T细胞系发育成T细胞克隆,显示Th0-而不是th1样细胞因子模式,并且具有明显的Th1细胞因子分泌谱的抗原特异性T细胞克隆在黄体酮的刺激下确实表达并产生可检测数量的Th2细胞因子IL-4的mRNA。

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Hill和同事证实,黄体酮抑制淋巴细胞对原细胞抗原提取物的刺激产生Th1细胞因子;他们认为,潜在的免疫抑制剂量的黄体酮可能有利于那些与母体Th1细胞因子优势有关的RSM病因的个体。然而,口服黄体酮的吸收较差,服从首通机制,生物半衰期短,失去大部分生物活性,而且很快被清除。从这个角度来看,口服孕激素地屈孕酮是很有吸引力的。地屈孕酮(6-脱氢-9β, 10α-孕酮)是一种口服活性强的孕激素,在分子结构和药理作用上与内源性孕激素相似,并与孕激素受体有较高的亲和力。我们已经证明地屈孕酮和黄体酮一样导致IFN-γ和TNF-α的分泌显著减少。另一方面,Th2细胞因子IL-4在地屈孕酮或黄体酮存在时显著升高。

因此,地屈孕酮似乎在下调Th1细胞因子和上调Th2细胞因子方面有效,导致细胞因子从Th1优势转向Th2优势,这种情况似乎有利于成功妊娠。地屈孕酮抑制的细胞因子IFN-γ和TNF-α已被证明可以阻止胚胎发育、植入事件和滋养层细胞的增殖,并对人类滋养层细胞有凋亡作用。在动物体内,当在妊娠期注射这些细胞因子时,会导致胎儿死亡。研究表明,高水平的Th1细胞因子和不明原因的RSM之间存在关联,因此下调这些细胞因子的产生具有潜在的好处。

值得注意的是,地屈孕酮一旦给药,就会转化为20[α]-二氢地屈孕酮(DHD),这是它的主要代谢物。地屈孕酮在给药2.5小时内达到血浆DHD的最大浓度,即地屈孕酮的主要稳定代谢物。因此,地屈孕酮在循环中实际上是以DHD的形式存在的;这种代谢物尚未被研究其免疫调节能力;代谢物是否也能影响细胞因子的产生模式?如果地屈孕酮被认为是一种潜在的免疫治疗药物,它的主要代谢物DHD也需要具有免疫调节特性。

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本研究的目的是确定DHD是否也具有免疫调节作用,即它是否能调节细胞因子的产生,并比较DHD对细胞因子产生的可能影响与地屈孕酮介导的影响。

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