背景及概述[1][2]
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病药物奈韦拉平(Nevirapine)的关键中间体。奈韦拉平，化学名11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[1，4]二氮杂卓-6-酮，是由德国BoehringerIngelheim公司于20世纪90年代初开发的一种非核苷类HIV逆转酶抑制剂(NNRTIs)，能单用或与药物联合治疗成人HIV感染者及AIDS者，它能有效抵抗人体免疫缺乏病毒-1(HIV-1)，主要是阻止HIV复制，是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要应用于防止母婴病毒传染。与其它抗艾滋病药物相比，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶抗病毒作用强，半衰期长，生物利用度高，耐受性好，费用少。从艾滋病发病地域分布来看，绝大多数艾滋病患者处在经济和医疗条件落后地区，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是最实际最有效和费用最少的理想的抗艾滋病药。
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶
应用[3]
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键医药中间体，广泛应用在医药、农药、兽药的合成和研发中，具有很高的应用价值和市场价值。
制备[2]
目前合成奈韦拉平主要有三条路线，其中最主要的路线是以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯进行酰胺化反应后再与环丙胺缩合得到N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-环丙胺基烟酰胺，再在DMF溶剂中NaH作用下回流闭环得到产品。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)就成为了关键中间体。
文献报道的CAPIC的合成方法主要有以下几种：
方法一：以2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经氯化、还原得到CAPIC，但此方法原料不易得(US5366972)。
方法二：以2-氨基-4-甲基吡啶为原料。先重氮化，再经硝化、氯化、氢化还原，最后再氯化制得。该法原料价廉易得，但存在着严重不足，主要表现在硝化产物几乎无选择性，同时产生大量的废酸、废水，造成环境污染，只能限在实验室小试。
方法三：以2-氯-3-氨基吡啶和甲硫醇为起始原料(US5654429)。该法反应过分复杂，成本高，收率低，难以工业化。
方法四：以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺为起始原料(US5668287)。该法的特点是避免了硝化过程的缺点。但氢化还原反应需要用到价格昂贵的氯化钯或钯炭催化剂。因此工业化成本较高。
方法五：以氰乙酸乙酯和巴豆醛为起始原料，氰乙酸乙酯先氯化，再与巴豆醛加成反应，经环化、酯水解，与氯化亚砜作用、氨解，最后降解制得(Regioselective synthesis of 2-chloro-3-pyridinecarboxylates.Tetrahedron，1995，51(48)：77-84)。该法中加成反应速度很慢，同时环化产率很低。
方法六：以丙二腈和丙酮为原料。丙二腈和丙酮经缩合，再与原甲酸三乙酯的乙酐溶液反应，在无水NH3/乙醇下环合，用亚硝酸钠重氮化、水解，再用三氯氧磷氯化、浓硫酸水解得酰胺，最后降解制得成品(US6111112)。该法工艺路线长，环境污染较严重，总收率低。
方法七：以氰乙酸乙酯和丙酮为起始原料(US6136982)。首先氰乙酸乙酯和丙酮经缩合得3-甲基-2-氰基-2-丁烯酸乙酸，再与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得共轭烯胺，共轭烯胺用盐酸乙醇环化得2-氯-4-甲基-烟酸乙酯，酯水解得酸，用氯化亚砜作用为酰氯，再氨化得到2-氯-4-甲基-烟酰胺，最后降解制得成品。目前该法应用较多，但是原来的路线反应步骤较多，从起始物到产品一共七步反应，在目前的市场竞争中成本压力上升。
主要参考资料
[1] 刘刚, 孙林, 陈玉静, & 李明专. (2015). 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成. 中国医药工业杂志, 46(006), 571-573.
[2] 肖庆, 刘安昌, 谭珍友, & 刘芳. (2008). 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成. 武汉工程大学学报, 30(04), 33-35.
[3] 陈汉庚. (2010). 奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工艺研究. 浙江大学.