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对甲基肉桂酸甲酯的制备方法

发布日期:2018/10/13 14:40:26

【概述】[1] [2] [3]

肉桂酸及其酯类化合物,是一类重要的食品香料 ,也是有机合成药物中广泛应用的中间体。有关其合成方法已有报道,但关于α-甲基肉桂酸甲酯的合成方法至今报道较少。主要方法是利用稳定的叶立德磷酸酯、α-苯硫基酯的阴离子等与醛的缩合反应来制备,这些方法一般选择性差,物不易分离。1977年,Patel曾报道了用 Pd(OAc)2催化的碘苯与甲基丙烯酸甲酯的偶合反应来制备甲基肉桂酸甲酯,但该反应催化剂Pd(OAc)2需由 Pd Cl2制备,且反应速度慢。

对甲基肉桂酸甲酯能用于合成奥扎格雷。奥扎格雷是一种新型抗血小板聚集药,化学名(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸,是日本小野药品工业株式会社于 1989 年以商品名 Cataclot 投放市场的首个特异性血栓素合成酶 A2 (TXA2)抑制剂。药理研究表明,奥扎格雷的作用部位是血小板与血管内皮细胞,它能强力抑制 TXA2 合成酶的活性,从而抑制血小板聚集,同时提高前列环素 PGI2 的浓度,扩张血管,增加血流量,有效抑制脑血栓的形成,使已形成的血栓靠血液平衡关系的打破而被自行溶解,达到治疗脑梗塞之功效。用市场上常见的化工原料 4-甲基苯甲醛(2为原料,经与乙酸甲酯的克莱森缩合得图1中对甲基肉桂酸甲酯,与 N-溴代丁二酰亚胺(NBS)自由基取代溴化得图 1 中(4),然后与咪唑在碱条件下缩合得图 1 中(5),最后(5)水解制得图1中(1),其各步反应收率均已达到或超过文献值。

5奥扎格雷的合成路线

还可用于帕比司他的合成原料。

【制备方法】[1]

以聚乙二醇 ( PEG)为相转移催化剂,以 PdCl2在固-液相中催化该反应,合成了对甲基肉桂酸甲酯,收率达 73. 1%。该反应选择性高,产物便于分离,是合成对甲基肉桂酸甲酯的又一较好的方法。

在一装有回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的100mL四颈瓶中 , 加入PdCl2 ( 0.15mmol)、NaHCO3 ( 37.5mmol )、 PEG-800 ( 5mmol )、DMF( 10mL),氮气保护下加热到 70℃后,冷却至室温,再经滴液漏斗加入碘苯 ( 15mmol)、甲基丙烯酸甲酯 ( 30mmol) ,加热至120℃反应 6h。反应液抽滤后,加水由乙醚萃取,旋转蒸发掉萃取液的溶剂,GC测得 1的产率为 73.1 % 。经柱层析 (石油醚:乙酸乙酯= 10 :1)得纯产品 ,进行 IR、 1 HNMR和 GC-MS测定。

在 PEG存在下 , PdCl2催化的碘苯与α-甲基丙烯酸甲酯的偶合反应,在不同温度时反应的区域选择性差别很大,对产物异构体的比例影响甚大 ,其结果见表 2,表 2数据表明: 在室温 30℃下 ,两种构型的产物甲基肉桂酸甲酯和 2-苄基丙烯酸甲酯比例为1:1;当温度升高时 ,两种异构体之间的比例则发生显著变化。根据其反应历程 ,碘苯与Pd(0)首先氧化加成为 Ph PdI,然后与甲基丙烯酸甲酯插入,经 β-消除得到两种产物 1和 2。

两种产物的比例主要决定于产物的热稳定性,在较低温度下,平衡还未建立,两个方向消
除速度大体相等,因而生成的两种异构体比例近于1:1。当温度升高时,按途经Ⅰ,消除是可逆
的,且生成的产物稳定性差;按途径Ⅱ 消除几乎是不可逆的,生成的产物稳定,因而产物逐渐积累使两种异构体的比例逐渐增大,得到高区域选择性产物。

根据 Heck的反应机理 ,在配体及烯烃作用下,二价钯先还原成零价钯,然后再和 Ph I氧化加成,与烯烃配位,还原消除等步骤最终生成产物。PEG在该反应中的催化作用,可归结为两方面,一方面该反应为固-液相反应,PEG可与反应中生成的活性零价钯配位络合,迅速进入液相,加速 Pd( 0)参与的催化循环。另一方面,反应经还原消除由于有酸性HI产生,PEG可与固相 Na HCO3中的 Na +络合,形成络合离子对 [PEGNa ]+ HCO- 3进入液相 ,从而使HCO- 3裸露出来,增强了HCO- 3的碱性,促进了HI的消除,加速了Pd(0)的再生。总之 ,以聚乙二醇为相转移催化剂,采用PdCl2催化碘苯与甲基丙烯酸甲酯偶合,制备甲基肉桂酸甲酯,产率高,选择性强,催化剂易得,对工业化生产具有重要意义。

【产品鉴定】[1]

产物 1经柱层析分离 后 ,其经 IR、1HM测定所得数据见表1

1和 2的质谱解析见图 1~ 4。

【参考资料

[1]康汝洪,韩建荣.α-甲基肉桂酸甲酯的合成[J].化学试剂,1997(05):54-56.

[2]薛叙明,吕春绪.奥扎格雷合成工艺[J].化工进展,2009,28(11):2024-2027.

[3]刘倩,江健安,冀亚飞.帕比司他的合成[J].中国医药工业杂志,2011,42(10):725-727.

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