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利莫那班的制备

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】[1][2]

据世界卫生组织估计,肥胖已成为非传染性的第一大流行病。肥胖人群伴发多种严重并发症涉及人体多个系统,如心血管、神经、呼吸、内分泌和胃肠道等。对肥胖者来说体重减少5% ~10%就能显著改善肥胖相关疾病的危险因素。因此,有效的减肥措施为社会所期待。鉴于节食、运动等生活方式调节的局限性,药物减肥仍然是最有效、患者顺应性最佳的治疗方式。目前美国FDA 批准用于肥胖症长期治疗的药物只有西布曲明和奥利司他两种,其有效性及心血管和消化系统的副作用限制了进一步应用。

利莫那班(Rimonabant Hydrochloride)是一种大麻素受体1(CB1)拈抗剂,通过阻断脑组织中的大麻素受体来降低人的食欲和烟瘾,可用于肥胖、烟瘾、高血压、 血脂异常和2型糖尿病和代谢综合症的治疗,同时可以降低胆固醇,具有预防肥胖人群患上心脏病和糖尿病的功效,已于2006年在多个国家上市。此外,基础和临床研究都证实了利莫那班能有效改善肥胖症伴发的高血糖、胰岛素抵抗以及脂代谢紊乱。但是目前对利莫那班上述作用机制的了解尚为粗浅,更确切的机制仍需要进一步研究阐明。鉴于其具有明显的经济效益和社会价值,开发具有工业化潜力的盐酸利莫那班的合成工艺具有广阔的市场前景。

【药理作用及应用】[2]

利莫那班作为特异性CB1拮抗剂,分别通过作用于中枢和外周CB1 受体两条途径实现其减肥效应。利莫那班的减肥效应可以分为两个阶段:在药物治疗初期,体重的减轻源于药物拮抗中枢部位CB1 受体所产生的明显的食欲抑制、摄食减少。之后机体对药物的耐受性产生,食欲抑制效应减弱甚至消失。随后出现的长时间的体重减轻效应来源于药物的外周作用机制,即利莫那班通过作用于胃肠道、脂肪细胞、骨骼肌和肝脏上的CB1 受体调节体内能量代谢,从而减轻体重。

1)利莫那班的中枢神经系统作用及对食欲的调节:大麻素系统内源性配体anandamide 通过激活CB1受体引起大鼠食欲增加;相反,预先脑室内注射利莫那班可以降低anan-的促进食欲作用。B 受体激动剂对食物摄取的增强效应明显地偏好于可口、美味食物和甜食。而利莫那班则可以降低摄食甜食、啤酒和酒精的欲望。因此,B 受体拮抗剂是特殊饮食紊乱的肥胖患者的理想药物。

2)利莫那班在外周组织的作用:最近的研究发现,短期和长期给予利莫那班可以促进骨骼肌增加葡萄糖的摄取量,激活肥胖小鼠产热过程,增加体内氧消耗量。脂肪组织分泌的Acrp30 具有增强脂肪酸氧化、降低增高的血糖和胰岛素、减轻体重的作用。研究证实,利莫那班可以明显刺激肥胖的Zucker 鼠血浆Acrp30 蛋白的mRNA 表达增加,促进Acrp30发挥作用;在培养的脂肪细胞中,也已证实利莫那班可以引起Acrp30 蛋白mRNA 表达增加。

【不良反应】[3]

尽管利莫那班治疗减肥的效果显著,但近些年来所报道的不良反应也不容忽视。在RIO-Europe中,以5mg和20mg的剂量服用利莫那班的人比安慰剂对照组频繁出现恶心呕吐(5.1%,12.9% 和4.3%)、腹泻(分别为6.0%,7.2%和3.0%)、头晕(分别为7.0%,8.7%和4.9%)、精神错乱(分别为2.3%,3.7% 和3.O%)。这些现象也同样出现在RIO-Lipids的研究中。对4项随机对照研究的综合分析表明,利莫那班可增加精神方面的严重不良反应,即抑郁和焦虑。

2007年6月29日,赛诺菲一安万特(Sanofi-Aventis)公司宣布撤消利莫那班在美国的新药上市申请。6月初,FDA内分泌和代谢药物咨询委员会的l4名委员一致反对批准利莫那班,原因是在服用利莫那班的患者中出现了癫痫发作、抑郁、焦虑、失眠、攻击性和自杀倾向等神经和精神方面的副作用

【制备】[4]

方法1:4氯苯丙酮经α溴代后与 乙酰乙酸乙酯在强碱条件下反应,经柱纯化后与2,4二氯苯胺重氮盐(由2,4二氯苯胺 在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得)环合后得酯基化合物(1),经酯水解得羧酸化合物 (2),再与N氨基哌啶成酰胺并成盐得盐酸利莫那班。

方法2:于超低温且无氧条件下,4氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS)作用后与草酸二乙酯反应,再与2,4二氯苯肼反应成腙、环合得1、经酯 水解得羧酸化合物2、酰胺化最后成盐得盐酸利莫那班。

方法3:4氯苯丙酮与三甲基氯硅烷生成烯醇硅醚化合物,与草酸单酰氯单乙酯反应后,成腙,环合,酯水解、酰胺化后成盐得盐酸利莫那班。

方法4:以 2氧代3甲基丁二酸二乙酯为起始原料,与2,4二氯苯肼缩合得吡唑酮化合物,再与三 氟甲基磺酸酐反应进行烯醇化后,在Pd(PPh3)4存在下与4氯苯硼酸反应得酯1,1为合成利莫那班的关键中间体。该法采用先环合,再引入侧链的方法合成目标物。

方法5:将4[1(4氯苯基)丙基1烯基] 吗啡啉(由4氯苯丙酮与吗啡啉加成制备得到)和Shiff碱化合物(由2,4二氯苯胺经 重氮化后与氯代乙酰乙酸乙酯反应得到)在碱性条件下环合得1,LiOH条件下酯水解 得羧酸化合物2,2与草酰氯反应成酰氯后与N氨基哌啶成酰胺,继而成盐得盐酸利莫那班。

【主要参考文献】

[1] 高啸, 许腾, 廖丹, 等. 利莫那班对糖尿病大鼠花生四烯酸乙醇胺及糖代谢的影响[J]. 医学综述, 2016, 22(21): 4280-4282.

[2] 汤劐菱, 王莉莉, 王莉, 等. 利莫那班减肥作用及机制研究进展[J]. 中国药理学通报, 2007 (7): 844-847.

[3] 马微, 付丽, 王海波, 等. 新型减肥药利莫那班的研究进展[J]. 黑龍江醫藥, 2010, 23(1): 19-21.

[4] 杨照;方正;王志祥;韦萍.盐酸利莫那班的合成方法. CN201110089454.7,申请日2011-04-11

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