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苯并噻唑并嘧啶衍生物的催化立体选择性合成

发布日期:2021/7/22 15:25:23

和大家分享一篇2020年发表在CHEMICAL COMMUNICATION的“Asymmetric synthesis of benzothiazolopyrimidines with high catalytic efficiency and stereoselectivity under bifunctional phosphonium salt systems”。

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异硫脲是大量天然产物、生物活性分子和药物靶标中的重要结构基元之一。含异硫脲的苯并噻唑并嘧啶类支架广泛分布于多种药物中;此外,由于其固有的亲核性质,它们也广泛存在于许多手性或非手性有机催化剂中。开发新颖实用的不对称催化体系是构建含异硫脲基元的光学纯苯并噻唑并嘧啶类化合物的迫切需要。

由于其固有的亲电性,联烯,特别是缺电子的联烯酸酯,在广泛的有机转化,特别是环化过程中是一种多才多艺的物种。一般来说,在许多[3+x]-[8]或[2+x]-型[9]环化转化中,联烯酸酯通常被用作C3或C2合成子。实际上,实现[2+x]环加成反应最基本的反应条件是通过碱促进的去质子化过程来活化烯丙酸酯。据此,他们以氨基酸衍生的双功能团的膦盐为催化剂,建立了2-苯并噻唑亚胺与丙二烯之间的有效[4+2]环化反应。该方案提供了一种新的、简便的合成方法,可以在温和的反应条件下合成多种异硫脲基苯并噻唑并嘧啶衍生物,而且具有高的分离收率和良好的非对映选择性和对映体选择性。

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推测反应机理应为:烯丙酸2a首先被碱去质子化,生成阴离子中间体A。中间体A与底物1a的分子间α加成反应是通过TS-1模型进行的。然后,通过TS-2模型进行分子内β加成得到中间体B,该中间体总是具有共振结构。最后,阴离子中间体B从系统中提取质子以生成所需产品3a,并同时释放磷盐催化剂,该催化剂将再次进入反应循环。在此基础上,进行了氘标记实验,阐明了催化机理。当在标准反应体系中加入3.0当量的D2O时,观察到氘进入产物(d-3a)的α位置,这表明在催化循环中中间体B的存在是有益的。为了进一步了解立体化学产物的来源,进一步制备了甲基化催化剂p12-1,并测试了其对模型反应的催化能力,发现对映体选择性大大降低。实验结果表明,双功能基团的膦催化体系下,特别依赖氢键的相互作用,是获得优异的不对称诱导的关键。

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