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双氢睾酮的应用

发布日期:2020/10/23 9:04:26

背景及概述[1]

睾酮(Testosterone, T )是循环中主要的雄激素,而前列腺细胞内主要的雄激素则是双氢睾酮(Dihydrotesto sterone,DHT),睾酮在前列腺细胞内通过5α-还原酶转变为DHT。DHT与胞内雄激素受体 (Androgen-receptor,AR)的亲和性大于睾酮,所以DHT-AR复合物应该是前列腺细胞内调节细胞功能的基本单位。

双氢睾酮作为体内主要促进前列腺生长的雄激素,其在前列腺癌肿瘤生长进展过程中发挥的作用越来越受到重视。 更多的证据表明低水平的 DHT可以降低前列腺癌病人的生存率,以及DHT可以作为一种有意义的前列腺癌预后指标。但是当前列腺癌在诊断时DHT的预后价值优于PSA和PSA速率之处还尚未阐明,不过 PSA仅仅能反映肿瘤的分期和分级,而DHT可以从病因学角度对肿瘤进展进行预后判断。总的来说,DHT在控制前列腺癌生存率及判断预后方面有着广阔的前景,值得进一步研究,有朝一日能够在临床上推广应用。

药理作用[1]

前列腺是一种雄激素依赖器官,虽然前列腺癌的病因尚不清楚,但雄激素与前列腺的发育和前列腺癌的发生有着密切的关系是肯定的。雄激素细胞内的作用是通过雄激素受体介导的。AR是雄激素信号传导系统中的关键因素。上世纪40年代,Huggins和Hodegen发现前列腺癌细胞生长有雄激素依赖性。

Weihua等提出假说认为 DH T能够保护前列腺癌组织防止其进展。并对这个看上去有些矛盾的观点的机制解释为: DHT 的代谢产物3-β-二氢雄酮(3-β-androstanediol, 3β Adiol)能够激活雌二醇受体β(Oestrogen receptor β,ERβ ),而活化的ERβ具有抑制前列腺上皮细胞生长的功能。因此低水平的DHT导致3β Adiol与ERβ结合减少,从而使得肿瘤组织丧失生长抑制,不断进展。前列腺中有大量ERβ的表达,但ERα很少或缺如。在发现 ERβ 之前,ERα被认为是前列腺基质中惟一的ER。因此认为雌二醇在前列腺上皮中的作用与基质ER无直接关系。对不同的ERβ 抗体进行原位杂交和免疫组织化学染色,结果显示 ERβ存在于绝大多数物种的前列腺上皮,而且可能直接作用于上皮细胞的雌二醇。有关不同种族男性血循环激素水平流行病学研究显示,患前列腺癌的风险与高雌激素水平有关,并且,合成雌激素乙烯雌酚对激素敏感性和激素不敏感性前列腺癌细胞株均有直接的细胞毒作用,提示 ER在前列腺癌进展的过程中有重要作用。

Kjellman等完成了对 65名初诊为前列腺癌的病人双氢睾酮水平15年的随访及生存分析,45人在随访终点死亡,其中 17人死于前列腺癌。从该研究看出DHT水平高于中位数的病人存活率明显优于DHT水平低于中位数的病人(log rank P = 0.0075);而且DHT水平也与非前列腺癌死亡病例之间没有明显的联系( log rank P= 0.82);在Cox回归分析中,DHT每增加一个单位对应的 HR为0. 14( 95% CI=0.02~0.93),而采用多变量分析中,前列腺特异性抗原( Prosta te specific antigen,PSA)每增加一个单位使存活率降低的 HR为1.02( 95% CI= 1.00~ 1.04)。级别越高的前列腺癌病例中,越呈现出低 DHT水平的趋势;而且高级别的肿瘤血浆T/DHT值也偏高。

以上研究表明低水平的 DHT可能是前列腺肿瘤进展的促进因素。列腺癌预后的判断通常以 PSA作为公认的指标,而现在有观点认为DHT也可能是影响前列腺癌预后的因素,不过其相对于PSA在判断前列腺癌预后方面的优势还有待进一步阐明。从临床的观点看,DHT在预后价值方面并不优于PSA;但是从病因学的角度看,DHT能够解释PSA不能解释的部分。当前关于通过 DHT判断前列腺癌预后的研究还不能解释一些问题。比如,DHT与前列腺癌预后之间的关系到底是因为 DHT 真的能够影响肿瘤的进展,还是 DHT水平仅仅是对更具侵袭性的肿瘤的一种反映。其实,通过对成年时期 DHT的控制就已经决定了以后前列腺肿瘤的侵袭性了。在一项预防前列腺癌的临床试验中,给予受试对象非那雄胺治疗以预防前列腺癌的发生,血浆 DHT水平降低了70%,也达到了减少肿瘤发生的目的,但是却增加了肿瘤病人中高分级肿瘤的比例。

总的来说,目前关于DHT作为前列腺癌预后指标的争论还比较多,但可以确定的是高水平的DHT的确可以抑制前列腺及其肿瘤的生长;运用5α-还原酶抑制剂可以减少前列腺癌的发生而使已发生的病例中高分级肿瘤部分增加。

主要参考资料

[1]董强,吴云剑.双氢睾酮在前列腺癌生长及预后中的研究进展[J].西部医学,2008(06):1135-1136+1140.

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