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地西他滨

发布日期:2016/3/23 10:58:42

地西他滨又称为5-氮杂-2′-脱氧胞苷酸、5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷,是一种化疗药物,临床报告显示它对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。适用于治疗骨髓增生异常综合征(简称MDS),适合于包括所有法国-美国-英国(FAB)分型的已接受治疗和未接受治疗的、新发病的和继发性的MDS患者,以及按IPSS系统分为高危险、中度2级危险、中度1级危险的MDS患者。

地西他滨原料药生产厂家

骨髓增生异常综合征


骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome,MDS)是一组以血细胞的质、量异常和高风险成为急性白血病为特征的异质性的造血干细胞疾病。美国每年新诊断MDS患者7000~12000例。虽然,MDS可发生在任何年龄段,但60岁以上发病率最高。临床表现多变,很多病人死于骨髓衰竭并发症。典型症状是乏力、感染、易碰伤、出血和发热。临床的处理取决于病人的年龄、MDS的亚型、国际预后积分系统(IPSS)积分以及病人的情况(Ps)。标准的支持疗法似无助于疾病的改观和生命的延长,唯一能治愈MDS的措施是异基因造血干细胞移植(ALLOHSCT),但对于大多数诊断MDS的老年患者不适用,而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。由于MDS细胞的基因组DNA存在异常甲基化,许多重要功能基因的启动子CpG岛由于高度甲基化,转录水平被抑制导致功能失活。如果肿瘤抑制基因启动子区和与维持基因组稳定性有关的基因出现新的甲基化,这些基因将沉默,使细胞可能获得生长优势而异常增生,成为促进肿瘤形成的主要因素。现认为,可采用DNA甲基化转移酶抑制剂治疗。
在我国,MDS的发病率约为十万分之三,中度症状以上的患者其平均生存期不到一年,有的患者生存期只有寥寥数月。因该病的病因尚不明确,因此,对该病的诊断和治疗一直缺乏有效的手段,是血液病治疗的棘手“地带”。

合成方法


地西他滨在1964年由Pliml和Sorm首次合成。文献报道的合成方法的主要反应过程是三甲基硅烷保护的二氢-s-三嗪与氯代脱氧核糖在SnCl4的催化作用下缩合得到。

 

去甲基化药物


2004年3月,美国SuperGen公司完成了地西他滨治疗MDS患者的Ⅲ期临床试验,向美国食品药品管理局报批。MGI制药公司与SuperGen公司达成协议,拥有该产品在全世界的独占开发、生产和经销权。两公司目前正计划将该药应用到更多的血液肿瘤疾病的治疗中。


地西他滨分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国食品药品管理局批准上市,是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的药物。该药由MGI Pharma公司开发,英文商品名为Dacogen,英文通用名为decitabine,为注射剂。


地西他滨为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂,阻断DNA甲基化可致基因激活与诱导细胞分化。其对L1210的细胞毒作用可为胸苷所加强,是因胸苷可使本品掺入DNA的量增加,从而增加本品对DNA甲基化的抑制作用。本品为S期细胞周期特异性药物。


2009年8月西安杨森制药有限公司在上海举行的血液肿瘤疾病最新成果研讨会上宣布,其治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的去甲基化药物——地西他滨注射液(decitabine)将在中国上市,它的上市可使中国MDS患者接受与发达国家同步的治疗,也拉近了中国血液病研究与国际先进水平的距离。


据美国肿瘤研究中心Ⅱ期临床研究证实,地西他滨主要适应于MDS中高危患者,使用5个疗程可带来19.5个月的生存期;使用8个疗程可延长至22个月的生存期。该药明显优于传统的化疗手段,能有效延缓MDS病症的进展,提高患者生存质量。

 


5天疗法治疗骨髓增生异常综合征

2010年3月11日Eisai公司美国FDA已批准了地西他滨(decitabine,Dacogen)治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的一种5天疗法。该给药疗法获得批准后患者不用住院,给医生与患者提供了一种灵活的用药方式,减少了用药次数。
新用药方法为一日1次按20 mg/m2剂量静脉输注1小时以上给药,连续给药5天,每4周重复这一疗程。本品于2006年在美国获得批准,原3天一疗程的给药方法患者需住院,每隔8小时按剂量15 mg/m2静脉输注3小时以上,每6周给药一次。

 

临床药理和药物代谢动力学


SuperGen公司对17O例确诊的成年MDS患者进行了标记开放性多中心随机对照临床研究。试验组89例患者随机接受地西他滨治疗加支持性医护治疗,对照组81例患者随机仅接受支持医疗。试验组患者每8小时接受本品治疗,剂量为15 mg/m2静脉滴注3小时,连续用药3天。每6周使用地西他滨治疗1次。支持疗法包括输血或血液制品、预防性使用抗菌药物及生长因子。治疗288天后,本品治疗组平均总有效率为17%,支持疗法组为0(P <0.001)。本品组完全应答率为9%,部分应答率为8%。病理学确诊的MDS患者,以地西他滨至少治疗2个疗程,总有效率为21%。此外,本品组13%的患者血液学得到改善,支持疗法组改善率仅为7%。
Wijermans等用地西他滨治疗具有高危MDS的老年病人,每6周1个疗程,每疗程持续3天,剂量为15 mg/m2,每疗程总剂量在120~150 mg/m2之间。结果在121例中,49%对治疗有良好反应,其中20%完全好转,10%部分好转,19%血液学指标有改善。
Issa等采用地西他滨15 mg/m2/天,静脉滴注>1h,每周5天,连续两周治疗50例(其中,AMI/MDS 44例,CML 5例,ALL 1例),有效率为65%。而Kantarjian等认为地西他滨最佳剂量为20 mg/m2/天,静脉滴注>1h连续5天,且定期重复治疗,疗效更好。由于MDS的表现异质性,对IPSS系统中度-2和高危病人至少应接受4个疗程,部分可达6个疗程或更多,为了最大限度地增加低甲基化药物的疗效,应尽可能长期治疗。
目前,暂时无注射地西他滨15 mg/m2的药物代谢动力学有效数据。实体瘤患者注射地西他滨20~30 mg/m2/天,治疗72小时后,其药代动力学数据呈二相性分布特征。总体清除率为(124±19 )L/m2/时,终相消除半衰期为(0.51±0.31)小时。地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计(<1%)。人体中的地西他滨准确代谢和消除途径机理尚未研究明确。在肝、粒细胞、肠的上皮组织中,地西他滨通过胞二磷胆碱的脱氨作用而消除,但这仅仅是一种可能的途径。

 

用法与用量

第一治疗周期的推荐剂量为静脉注射地西他滨15 mg/m2 3小时,间隔8小时重复一次,连续三天。患者须提前服用止吐剂。此疗程每六周重复一次。患者最少应经过四个疗程,直到病情得到控制与好转。第一和第二治疗周期中,骨髓抑制和中性粒细胞减少症较常见。较严重的中性粒细胞减少症发生率为87%,血小板减少症为85%,热性的中性粒细胞减少症为23%,白细胞减少为22%。骨髓抑制是减少剂量或中断治疗的主要原因。在整个治疗的过程中须密切关注血小板数量,随时调整剂量或暂停治疗。


不良反应


中性白细胞减少(症)、血小板减少(症)、贫血、疲劳、发热、咳嗽、恶心、便秘、腹泻、高血糖、热性的中性白细胞减少(症)。
大剂量可引起神经毒性,表现为嗜睡、失语、偏瘫等,但停药后可恢复正常。


于下列情况的患者慎用地西他滨
肾病、肝机能障碍、血清肌酸肝>20 mg/dl、转氨酶高于正常人两倍、血清胆红素>1.5 mg/dl。孕妇及哺乳期妇女禁用。

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