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硝酸奥昔康唑说明书

发布日期:2018/11/2 10:08:59

背景及概述[1][2]

硝酸奥昔康唑(Oxiconazole nitrate) 为咪唑类抗真菌药,于1983 年由 FDA 批准上市,具有广谱抗真菌作用,对多种皮肤癣菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用,特别是对红色毛癣菌显示出很强的抗菌活性。硝酸奥昔康唑的抗真菌活性是通过抑制真菌细胞膜的重要组成部分麦角甾醇的生成而发挥作用的。

制备[1]

文献报道的硝酸奥昔康唑的合成方法主要有两种:

(1) 以 1,3-二氯苯为起始原料,经傅克酰基化、N-烃基化、肟化、与 2,4-二氯氯苄反应,成盐 5 步反应制得目标产物硝酸奥昔康唑。该工艺具有原料易得、反应条件温和的优点,但文献报道的总收率较低,仅为 41. 8% ,并且咪唑的 N-烃化反应时间长,成肟时使用溶剂毒性较大;

(2) 以邻苯二甲酸酐和盐酸羟胺为起始原料,与苄卤反应、 肼解、 成盐得到中间体 O-苄氧基羟胺盐酸盐; 以1,3-二氯苯为起始原料,经傅克酰基化、N-烃基化得到 2-氯- 1-( 2,4-二氯苯基)乙酮; O-苄氧基羟胺盐酸盐再与 2-氯- 1-( 2,4-二氯苯基)乙酮反应然后成盐得到硝酸奥昔康唑。此法反应路线长,原子利用率低,不利于工业化生产。以上两条合成路线均存在一定缺陷,因此,对硝酸奥昔康唑的合成工艺进行改进十分必要。

李硕等在合成路线(1) 的基础上进行工艺改进,最终经 4 步反应得到硝酸奥昔康唑。改进后的工艺与原工艺相比在以下方面得到了优化:

①傅-克酰化反应在30 ℃、无溶剂条件下反应,降低了反应温度,节约溶剂,降低成本;

②文献中由中间体Ⅱ制备中间体Ⅲ为分步操作过程,本文经改进把这两步操作合并为一步,采用”一釜法”合成, 简化了操作过程和后处理步骤,同时使此步反应收率由 77. 3% 提高到 89. 8% ,使之更适合工业化生产。具体的工艺合成路线如下所示:

以 1,3-二氯苯为起始原料, 经过傅克酰基化、N-烃基化、 肟化得到Ⅲ,Ⅲ再与 2,4-二氯氯苄反应,最后与硝酸成盐共 4 步得到最终产物硝酸奥昔康唑。熔点138~139 ℃(文献值139 ~140.5℃)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6 ) ,δ: 14. 364 ( s,1H),7.480~9. 088 ( m,8H,ArH,imidazole-H ),5.644( s,2H) ,5. 363 (s,2H) ; ESI-MS,m /Z: 430. 0[M + H +]。该工艺过程革除了酰基化反应的溶剂, 降低了成本,在 N-烃基化和肟化时采用一釜法操作,同时对反应的物料摩尔比、投料顺序、 碱的种类进行了考察。优化后硝酸奥昔康唑的总收率由 41. 8% 提高到70. 8% ,较原文献提高 29. 0%。此工艺反应条件温和,收率较高,具有良好的工业化应用前景。

临床应用和适应症[2]

用于治疗由皮真菌、酵母菌及其它真菌引起的皮肤、指(趾)甲感染、由酵母菌(如念珠菌等)和革兰氏阳性细菌引起的阴道感染和继发性感染。

用法用量[2]

用于成人及12岁以上儿童。局部外用,用药前请清洁和干燥患处,然后将乳膏涂于患处及其周围。具体用量如下:足癣、体癣:每日1-2次,疗程2周;足 癣:每日1-2次,疗程4周;糠 疹:每日1次,疗程2周。

药物相互作用[2]

如其他药物同时使用发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师。

注意事项[2]

1.避免接触眼睛和其他黏膜(如口、鼻等)。

2.孕妇及哺乳期妇女慎用。

3.治疗念珠菌病,需避免密封包扎,否则可促使致病菌生长。

4.用药部位如有烧灼感、红肿等情况应停药,并将局部药物洗净,必要时向医师咨询。

5.用于妇科疾病时:无性生活史的女性应在医师指导下使用;用药期间注意个人卫生,防止重复感染。

6.对该品过敏者禁用,过敏体质者慎用。

7.该品性状发生改变时禁止使用。

8.请将该品放在儿童不能接触的地方。

9.儿童必须在成人监护下使用。

10.如正在使用其他药品,使用该品前请咨询医师或药师。

11.出现局部敏感或过敏反应,应立即停药并及时咨询医生。

12.当性伴侣被感染时也应给予适当的治疗。

13.该品为局部用药,不得口服;如被意外大量口服,如需要可采用适当的胃排空措。

14. 对硝酸咪康唑或该品其他成分过敏者禁用。

主要参考资料

[1]李硕,刘薇,李婵,宋少洁,郭春.硝酸奥昔康唑的合成工艺改进[J].精细化工,2016,33(01):71-73+97.

[2]硝酸奥昔康唑乳膏

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