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左旋肉碱的临床应用及适应症

发布日期:2019/11/2 13:16:10

背景及概述[1][2]

左旋肉碱又称为左旋肉毒碱、 维生素BT、左卡尼汀等,化学名称为左旋-3-羟基-4-三甲胺基丁酸内盐。左旋肉碱(L-carnitine) 在脂肪酸的β-氧化中具有重要的作用,目前主要应用于减肥及抗疲劳及防治蒽环类药物对心肌的损害,长期大剂量应用左旋肉碱具有抑制细胞增殖的作用。肉碱是长链脂肪酸在线粒体氧化中必需的物质,肉碱缺乏,将使脂类聚集于胞浆、乙酰辅酶A 聚集于线粒体,从而对细胞产生毒性作用,游离脂肪酸不能进入三羧酸循环,造成能量缺乏。肉碱缺乏时可使正常红细胞膜脆性增加,导致红细胞的寿命缩短。

左旋肉碱除了在肝脏和肾脏合成外,另外可以从动物性食物中摄取。机体缺乏肉碱和年龄、疾病密切相关。左旋肉碱是一种特殊氨基酸,是构成细胞的基本成分,左旋肉碱在体内肉碱酰基转移酶Ⅰ和Ⅱ两种同功酶的作用下,以乙酰基左旋肉碱为载体的形式将长链脂肪酸从细胞线粒体膜外转移到膜内,并将线粒体内的短链酰基运送到膜外,长链脂肪酸在线粒体基质内进行β氧化产生能量。左旋肉碱除了能促进脂肪酸的β-氧化为细胞供能,还和酮体及过量酰基的消除、糖酵解、糖异生、脂肪生成、支链氨基酸代谢以及维持膜的稳定等有关,在抗疲劳及减肥中应用较广泛。其抗疲劳主要是通过抑制葡萄糖分解,提高肌糖原浓度,有效防止运动后血中乳酸堆积。大剂量左旋肉碱长期应用有可能抑制细胞增殖的作用,而肿瘤细胞大多呈过度增殖,左旋肉碱能否具有抗肿瘤作用是一个值得研究的课题。

目前世界上只有瑞士、意大利、日本等为左旋肉碱的主要生产国。我国大部分 L-肉碱需求还是依靠进口,价格昂贵,亟待研发新进展,以填补国内空白。因此,不断开发低成本、高合成率、易于实现工业化生产的左旋肉碱合成新路线,显得尤为重要。

制备[1]

左旋肉碱的制备方法很多,其制备可通过从动物肉浸膏中提取、生物合成和化学合成等方法。提取法产量低,纯化步骤多,成本高且难以形成规模化生产。化学合成法主要采取 2 种途径:

(1) 先制取出外消旋肉碱,利用拆分剂析出左旋体;

(2) 以不同的化学物质为原料进行合成。生物合成法制备左旋肉碱主要有两种方法,一是微生物发酵法,二是利用酶法转化。

临床应用和适应症[2]

1 左旋肉碱在非血液系统疾病治疗中的应用

目前,左旋肉碱已经广泛地应用在肾脏病血液透析后、 冠心病、 男性不育等方面。肾脏病患者在血液透析过程中往往会导致左旋肉碱通过透析膜丢失,肾脏病便会导致左旋肉碱的合成能力降低,使患者的左旋肉碱水平低下,积极补充左旋肉碱具有重要的意义,通过补充左旋肉碱可提高血浆内左旋肉碱浓度,减少因左旋肉碱缺乏引起的能量代谢障碍。另外,左旋肉碱通过改善心肌的能量代谢,在临床上应用于冠心病、 心绞痛及病毒性心肌炎的治疗。精浆内左旋肉碱的浓度与精子密度、活动率、正常形态、精子百分率等精液参数密切相关,左旋肉碱可用于治疗少弱精子症。

在实体肿瘤方面,左旋肉碱可减轻化疗导致的毒副作用,改善患者的疲劳周期和营养状况,减少过氧化损伤,并可改善化疗患者的疲劳状态。我们新近的研究发现,左旋肉碱作为一种 HDAC 抑制剂可协同硼替佐米发挥抗肝癌 HepG2 细胞作用,并可增加硼替佐米的蛋白酶体功能抑制作用,提示左旋肉碱在抗肿瘤方面将具有重要的应用价值。

2 左旋肉碱在血液系统疾病治疗中的应用

2. 1 左旋肉碱用于防治蒽环类药物对心肌的损害

血液系统的恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病的化疗方案往往含有蒽环类药物, 当血液系统肿瘤患者接受蒽环类药物化疗时,患者心肌的氧化磷酸化功能往往下调,心肌细胞肉碱合成能力受损。另外,蒽环类药物还抑制线粒体内外膜的肉碱酰基转移酶 I 及Ⅱ的活性影响脂肪酸的氧化反应,最终影响心肌细胞的能量代谢。血液肿瘤患者在化疗时明显伴有左旋肉碱的缺乏,通过提高左旋肉碱的水平可减少蒽环类药物的毒副作用。

国外有研究发现,使用阿霉素化疗的非霍金淋巴瘤患者,发现高剂量组(300mg/m2) 的肉碱浓度低于低剂量组(180mg/m2),提示左旋肉碱的浓度与蒽环类药物的累积量呈负相关,蒽环类药物累积量越高,左旋肉碱浓度越低,出现慢性心脏损害的可能性就越大,左旋肉碱可明显减轻淋巴瘤患者应用蒽环类药物的毒副作用。通过补充左旋肉碱,蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者血浆肉碱浓度增高,足够量的游离肉碱使蓄积的乙酰辅酶 A 能进入线粒体内,使心肌细胞内能量代谢得以恢复,研究显示补充肉碱还可以有效改善蒽环类药物诱发的心肌病。Waldner 等的研究同样发现肿瘤患者在化疗前通过补充左旋肉碱可阻止阿霉素诱导的心脏毒性作用, 并刺激白细胞的氧化代谢。

2. 2 左旋肉碱用于抗血液肿瘤

左旋肉碱在白血病方面的研究较少,Vassiliadis 等观察左旋肉碱能否促进急性髓细胞白血病珠 HL-60 细胞的增值分化,结果发现左旋肉碱能增加 HL-60 细胞表面HLA-DR 和 CD14 的表达,并促使一部分白血病细胞珠分化,诱导分化的细胞不具有典型的白血病细胞形态。Thomadaki的研究发现含有左旋肉碱的复合物呈浓度依赖性地发挥抗白血病效应。但Niang的研究却发现左旋肉碱可明显的拮抗米托蒽醌的抗白血病效应。

Qi研究发现左卡尼丁可通过抑制 caspase-3 发挥抗Raji 淋巴瘤细胞作用。Rogalidou 等通过监测儿童急性白血病的不同治疗时期的肉碱水平,发现诱导期及巩固治疗期,血浆游离及总体肉碱水平均低下,而在恢复期及治疗完全缓解后数年,血浆肉碱水平均恢复正常,提示研究左旋肉碱在儿童白血病中的作用以及在化疗过程中如何补充左旋肉碱具有重要的临床意义。许力等通过对多发性骨髓瘤患者左旋肉碱水平的研究发现,无论初诊或复发多发性骨髓瘤患者的血浆左旋肉碱水平均低于正常人,化疗前复发患者组血浆左旋肉碱水平低于初治的患者,化疗后多发性骨髓瘤患者的血浆左旋肉碱水平均低于治疗前,含有蒽环类的方案可明显降低多发性骨髓瘤患者血浆左旋肉碱的水平,提示在化疗过程补充左旋肉碱具有重要的临床意义。

2. 3 左旋肉碱用于治疗地中海贫血

地中海贫血是一种遗传性疾病,人群发生率高达 10% 以上,以广东、 广西、 福建为主。此病目前尚无有效的治疗方法,大部分重型患者依靠输血维持生命,多于青少年期死亡,由于地贫患者体能往往较差,增加患者的体能就有重要的意义。左旋肉碱通过脂肪酸的β氧化供给细胞能量,研究左旋肉碱在地中海贫血中的作用具有重要的临床意义。

Merchant 等研究需要定期监测输血的地中海贫血患者的左旋肉碱水平,患者的平均年龄为40 岁, 中位年龄为(17.5±5.0) 岁,并和同年龄的人群作为对照,结果发现地中海贫血患者的平均左旋肉碱水平为(23.71±7.3)μmol /L,低于对照组的(29.26±2.37) μmol /L( P < 0. 01) ,提示地中海贫血患者左旋肉碱水平较低。

而 El-Beshlawy 等给地中海贫血患者补充左旋肉碱,结果发现,虽然左旋肉碱不能增加患者的血红蛋白水平,但患者的氧耗量、 心输出量、脉搏均较前明显增加,输血时间明显延长,提示左旋肉碱在增加地贫患者的运动耐力及体能方面具有重要的作用。通过研究左旋肉碱在年龄 <18岁的地中海贫血患者身高的生长中的作用发现,在补充左旋肉碱 18 个月后患者身高的增长速度较未应用左旋肉碱显著增加,应用左旋肉碱以前,身高的增长速度为3.3cm /年,经过 6个月治疗后增加到4.8 cm /年,治疗前的长高速度与正常相比少2.8cm,而经治疗后相差0.8cm,仍然具有显著差异。研究者同时发现左旋肉碱治疗地中海贫血患者前后坐高、下肢的长度、 三角肌及肩胛下皮肤的厚度等在评估前后均有明显的差异。

主要参考资料

[1]虞斌,张海宏,赵利军.左旋肉碱的化学合成[J].化学工程师,2011,25(04):37-43.

[2]许力,谭毅.左旋肉碱的生理功能及其在血液系统疾病治疗中的应用进展[J].中国临床新医学,2016,9(01):86-89.

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