背景及概述[1]
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是一种医药中间体，可进一步制备6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，这些化合物都被用作合成具有医药价值的化合物的中间体。
制备[1-2]
报道一、
步骤1：自I得到IIB
向烧瓶中填充51.32g的化合物II(0.37mol，1eq.)和50mLTBME。在搅拌下，将混合物冷却至之间0和10℃。用大约30分钟逐滴加入40.0mL的苄胺(39.24g，0.37mol，1eq)。加液完成后，经在60和70℃之间温度下蒸馏除去TBME，并将该混合物逐渐加热至内在温度在170和180℃之间。用大约3至5小时使溶液保持在170和180℃之间，以完成环化。将得到的溶液冷却至60和70℃之间，并且加入100mL的在异丙醇中的5％水溶液，并将混合物冷却至室温。再冷却至0和10℃之间后，经过滤分离产物，经用干净的、冷的异丙醇漂洗，并在真空炉中干燥获得70.99g的苄基酰亚胺(benzylimide)，IIB，(85％)。1HNMR(CDCl3)δ7.39(m，2H)；7.28(m，3H)；4.53(s，2H)；2.31(s，2H)；1.20(s，3H)；1.01(s，3H)。
步骤2-自IIB得到IIC
在步骤2中，依据以下方法，用LiAlH4使苄基酰亚胺(IIb)还原，以提供相应的吡咯烷。将LiAlH4(2.4M，在THF中，1.3mol)置于配备温度探针、冷凝器和机械搅拌器的圆底烧瓶中。将该混合物温热并保持在50℃。向另一个配备机械搅拌器的圆底烧瓶中加入酰亚胺(化合物IIB，229g，1.0mol)和THF(750mL)。将得到的混合物搅动5min.并以使THF温和回流的速率经由加液漏斗加至LiAlH4溶液中。用THF(50mL)漂洗加液漏斗并加至混合物中。将得到的悬浮液保持回流2h。使该混合物冷却至室温。向另外的配备机械搅拌器的大圆底烧瓶中，加入酒石酸钠钾四水合物(734g，2.6mol)、水(1.4L)和NaOH(208g，5.2mol)。于20℃搅拌该溶液15min。用1h30min向该水溶液中缓慢填充酰亚胺悬浮液。将得到的双相混合物加热至40-45℃和搅动15min。使该混合物于40-45℃静置15min。使有机相与水层分离。用MTBE(460mL)提取水相。真空下浓缩合并的有机相，得到橙色油样苄基化的胺(IIC，191g，95％)。
步骤3-自IIC得到III
向圆底烧瓶中填充苄基化的胺(179.5g，0.89mol)、MeOH(360mL)和炭(5g)。过滤悬浮液，用额外的MeOH(50mL)洗涤滤饼。向滤液中加入乙酸(90mL)和将该溶液填充至Buchi氢化器中。向另外的烧瓶中加入5％Pd/C(17.9g，10％w/w)和MeOH(30mL)。将该混合物加至所述氢化器中。氢化器中填充了H2(3×3巴)，并于20-25℃搅动得到的悬浮液6h。过滤催化剂并用MeOH(2×100mL)洗涤氢化器。于40℃真空浓缩合并的溶剂直至溶液变得粘稠。向该溶液中加入水(120mL)并将得到的混合物冷却至20℃。向该混合物中加入10NNaOH(180mL)和MTBE(450mL)。搅动双相混合物10min.并使之再静置10min。将有机相加热至90℃并在大气压下浓缩。于130mmHg蒸馏得到的粗残余物，得到无色液体样式III化合物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(72.8g，97.8％)。
报道二、
将LiAlH4(500毫升，2.4M，1.2摩尔，1.67eq)的THF溶液加入到配备N2入口的3颈烧瓶中。将烧瓶的内含物升温至40℃，同时用氮气吹扫。将100克6，6‑二甲基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷‑2，4‑二酮(III，0.72摩尔，1eq)和400毫升THF加入到第二个烧瓶中，搅拌，直到形成澄清溶液为止。然后，用大约0.5至1小时，将包含III的溶液(在第二个3颈烧瓶中)加入到包含LiAlH4的反应混合物(在个3颈烧瓶中)中，同时使温度增加至大约70℃(回流)。用100毫升THF冲洗第二个烧瓶，将其加入到反应混合物中，以确保完全转移III。一旦溶液加入完毕，将反应混合物维持在回流温度上，搅拌，直到反应完成为止(大约3小时)。
向配备氮气入口的3颈烧瓶中加入674克酒石酸钾钠四水合物(2.39mol，3.32eq)和191克氢氧化钠(4.78mol，6.64eq)、800毫升H2O和300毫升TBME。将混合物在15和25℃之间搅拌大约1小时，或直到所有固体溶解为止。用大约10到20分钟，将反应混合物通过套管转移到两相骤冷混合物中。将反应烧瓶用30毫升TBME冲洗，将其也通过套管转移到骤冷烧瓶中。将两相混合物额外搅拌15到30分钟，在40℃下分层。用100毫升TBME提取水层两次。将合并的有机层分级蒸馏，得到IV，无色液体，6，6‑二甲基‑3‑氮杂‑二环[3.1.0]己烷(64.5克，88％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ3.07(m，2H)，2.89(d，2H，J＝11.6Hz)，1.56(brs，1H)，1.25(m，2H)，1.00(s，3H)，0.98(s，3H).
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN200780051474.7利用亚硫酸氢盐中间体制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物的方法
[2][中国发明,中国发明授权]CN200680053332.X制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物和其对映体盐的方法