背景技术
替尔泊肽(Tirzepatide，TZP)是一种新型的降糖药物，近年来，其在二型糖尿病和肥胖症治疗中具有显著的疗效，因此受到了广泛的关注。替尔泊肽侧链(CAS:2460751‑66‑8)又称Fmoc‑L‑Lys[C20‑OtBu‑Glu(OtBu)‑AEEA‑AEEA]‑OH，是合成替尔泊肽的关键中间体之一。高质量中间体能确保替尔泊肽的原材料供应稳定，从而满足市场需求。中间体的合成过程可以进行严格的质量控制，确保最终产品的质量符合标准。这有助于提高药物的疗效和安全性。通过优化中间体的合成工艺，可以提高生产效率，降低生产成本。这有助于降低生产成本，惠及患者。对替尔泊肽侧链的合成进行研究和开发，可以为药物替尔泊肽的研发提供新的思路和方法，为治疗疾病提供更多的选择。
合成方法[1]
S1：将原料5.00g二十烷二酸单叔丁酯(12.6mmol)加入100ml反应瓶中，加入60ml二氯甲烷，再加入1.74g HOSu(15.1mmol)，控温25℃缓慢加入2.90g EDC·HCl(15.1mmol)，25℃下反应16h，TLC监测反应完全；旋除有机相，加入10ml乙酸乙酯溶解，滴加至50ml正己烷中，析出的固体抽滤得到化合物TP‑6 5.88g，收率95％；纯度95.96％。
S2：将原料2.26g L‑谷氨酸‑1‑叔丁基酯(11.10mmol)加入500ml反应瓶中，再加入水50ml搅拌溶解，再加入1.70g(20.18mmol)碳酸氢钠，搅拌溶解，再将原料5.00g TP‑6(10.09mmol)用100ml四氢呋喃室温下溶解，滴加到反应瓶中，25℃下反应16h，TLC监测反应完全；旋除有机相，加10％磷酸调pH至3.0左右，加入100ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，再加入100ml乙腈，‑5℃下搅拌结晶，抽滤得到化合物TP‑7 5.59g，收率95％；纯度97.30％。
S3：将原料5.00g TP‑7(8.57mmol)加入100ml反应瓶中，加入40ml二氯甲烷，再加入1.19g HOSu(10.28mmol)，控温25℃缓慢加入1.97g EDC·HCl(10.28mmol)，25℃下反应16h，TLC点板观察，反应完全；旋除有机相，加入10ml乙酸乙酯溶解，滴加至50ml正己烷中，抽滤得到化合物TP‑8 4.80g，收率96％；纯度92.58％。
S4：将原料5.00g Boc‑AEEA‑OH(19.00mmol)加入250ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，再加入2.62g HOSu(22.80mmol)，控温25℃缓慢加入4.37g EDC·HCl(22.80mmol)，25℃下反应16h，TLC监控反应完全；加水100ml洗涤，干燥，浓缩，得到油状化合物TP‑1 6.85g，收率100％。
S5：将原料2.49g AEEA(15.27mmol)加入500ml反应瓶中，再加入水70ml搅拌溶解，再加入1.47g(20.18mmol)碳酸钠，搅拌溶解，再将原料5.00g TP‑1(13.88mmol)用140ml四氢呋喃室温下溶解，滴加到反应瓶中，25℃下反应16h，TLC监控反应完全；旋除有机相，加10％磷酸调pH至3.0左右，加入100ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，得到油状化合物TP‑2 5.69g，收率100％。
S6：将原料5.00g TP‑2(12.24mmol)加入100ml反应瓶中，加入60ml二氯甲烷，再加入1.69g HOSu(14.69mmol)，控温25℃缓慢加入2.82g EDC·HCl(14.69mmol)，25℃下反应16h，TLC点板观察，反应完全；加水30ml洗涤，干燥，浓缩，得到油状化合物TP‑3 6.06g，收率98％。
S7：将原料4.40g Fmoc‑Lys‑OH·HCl(10.88mmol)加入500ml反应瓶中，再加入水50ml搅拌溶解，再加入1.05g(9.89mmol)碳酸钠，搅拌溶解，再将原料5.00g TP‑3(9.98mmol)用100ml四氢呋喃室温下溶解，滴加到反应瓶中，25℃下反应16h，TLC监控反应完全；旋除有机相，加10％磷酸调pH至3.0左右，加入100ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，得到油状化合物TP‑4 7.36g，收率98％；纯度95.62％。
S8：将原料5.00g TP‑4(6.59mmol)加入到250ml，加入二氯甲烷70ml，搅拌溶解，‑10℃下通入氯化氢气体，搅拌反应2h，TLC点半观察，反应完全，旋除有机相，加乙酸乙酯50ml溶解，加水20ml萃取，得到TP‑5水溶液，纯度81.56％。
S9：将原料5.00g TP‑8(7.35mmol)加入500ml反应瓶中，再加入二氯甲烷80ml搅拌溶解，再加入水20ml，混匀后加入0.78g(9.89mmol)碳酸钠，搅拌溶解，再将原料TP‑5水溶液(8.09mmol)滴加到反应瓶中，25℃下反应16h，TLC监测反应完全；旋除有机相，加10％磷酸调pH至3.0左右，加入100ml乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，得到替尔泊肽侧链为油状化合物8.38g，收率95％；纯度96.51％。
参考文献
[1] 深圳深创生物药业有限公司. 一种替尔泊肽侧链的合成方法:CN202511401667.7[P]. 2026-01-13.