研究背景
索拉非尼(II)是一种多激酶抑制剂，由德国拜耳制药公司研制成功。索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤效应，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。目前有不少文献与专利介绍了索拉非尼的合成，在这些合成路线中，大都将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺作为合成索拉非尼的一个重要中间体[1]。4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺又名4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，化学式为C13H13N3O2，常温下性状一般为白色至淡黄色粉末。
制备方法
作为索拉非尼的重要合成中间体，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的的纯度直接影响后续药物的收率和纯度。按照现有技术，制备过程中目标产物的转化率不高，导致大量原料剩余，极大的影响了收率。为了提高转化，必须延长反应时间，导致工业放大生产耗时且目标产物纯度都不理想[1]。
为了解决上述问题，文献提供了一种高收率制备索拉非尼关键中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(I)的方法（如下图），包括如下步骤：
(a)4-氨基苯酚(IV)和叔丁醇钾在有机溶剂中反应得到混合物，有机溶剂选自DMA、DMF、THF；
(b)在上述混合物加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)和强碱，反应得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(I)，其中强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠[1]。
测定方法
实验建立HPLC法测定甲苯磺酸索拉非尼中4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺等有关物质。方法包括：色谱柱为C18柱(250 mm×4.6mn，5μm)，流动相A为pH 2.4磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.7908 g，置1000 mL水中，摇匀，用磷酸调节pH 2.4)-乙腈-乙醇(90∶6∶4)，流动相B为pH 2.4磷酸盐缓冲液-乙腈-乙醇(20∶48∶32)，进行梯度洗脱，流速为1.0 mL· min-1，柱温为35℃，检测波长为235 nm。
结果表明，索拉非尼与各已知杂质及强制破坏产生的降解产物均分离度良好，PAPE-氨基甲酸乙酯、CTF-苯胺、CTF-氨基甲酸乙酯、4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺质量浓度分别在0.5670～5.6702μg·mL-1(r=1.000)、0.5691～5.6910μg·mL-1(r=1.000)、0.5735～5.7348μg·mL-1(r=1.000)、0.5564～5.5644μg· mL-1(r=1.000)范围内与峰面积呈良好的线性关系，校正因子分别为3.2、1.1、1.6、2.1；定量下限分别为0.06、0.17、0.14、0.06 μg·mL-1；回收率分别为99.5％、96.7％、99.3％、93.3％，RSD依次为0.69％、0.98％、0.65％、1.9％(n=9)。3批样品有关物质测定结果显示，已知杂质和未知杂质含量均低于0.10％。故可得出结论：该方法可用于甲苯磺酸索拉非尼有关物质的测定[2]。
应用
综合文献研究，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺最具代表性的应用还是在药物制备领域用于合成分子靶向抗肿瘤药索拉非尼。具体地，以化合物Ⅱ(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺)和化合物Ⅲ(4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲酰基咪唑)为原料，在对化合物Ⅲ呈惰性的有机溶剂中反应生成索拉非尼粗品。然后用有机溶剂与有机或者无机酸溶解索拉非尼粗品，再加入索拉非尼难溶性溶剂使其析出，获得索拉非尼纯品。该发明工艺路线简单，产品纯度高，操作方便，适用于工业化大生产[3]。
参考文献
[1]陈宇,梁俊,竺伟.一种制备和纯化4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法:CN201210152043.2[P].
[2]杨晓玲,郝福,田爱俊,等.HPLC法测定甲苯磺酸索拉非尼中的有关物质[J].药物分析杂志, 2018, 038(009):1550-1557.
[3]刘振腾,王军,李俊广.一种索拉非尼的制备方法:CN201810595812.3[P].