阿法替尼在国外上市已久，且为EGFR和HER2双靶，结合不可逆。注定在多年的研究进展中，会产生多种临床应用。今天小编就为大家展示一下其变化多样的临床用法。
1 阿法替尼一线治疗 EGFR突变非小细胞肺癌
阿法替尼首次被FDA获批的适应症是用于EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。有人说，这与一代TKI易瑞沙、特罗凯是重复的。但其独特的靶点机制提示似乎作用更强，围观数据看一下。
基于经典研究LUX-LUNG7试验，阿法替尼与一代TKI易瑞沙进行头对头比较。
试验描述
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LUX-LUNG 7纳入319名未接受过治疗的EGFR基因突变阳性晚期NSCLC患者，按照1:1的比例随机分配实验组（阿法替尼，40m每天）与对照组（吉非替尼，250mg每天）。主要研究终点为PFS，TTP和OS；次要研究终点为ORR等。
试验结果
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与吉非替尼相比，阿法替尼的相对死亡或进展风险降低了27%，阿法替尼与吉非替尼两组患者2年存活和无进展的可能性是前者的两倍(分别为18%和8%)，PFS为11.0vs10.9显示出了非劣效性，如图3所示。
同时，ORR阿法替尼70%对比吉非替尼56%，有显著提高，如图4所示。
结论
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阿法替尼相对传统的一代TKI，各指标有所延长，但没有达到统计学差异。因此在EGFR常见突变的患者的一线选择上，阿法替尼与其他一代TKI一样都被列为被选择药物之一。
2 阿法替尼二线治疗肺鳞癌
阿法替尼第二个被FDA批准的适应症是用于铂类化疗进展后的鳞状非小细胞肺癌。而且与基因突变与否无关偶，这个适应症知道的医患朋友不多，但确实为不愿化疗的患者提供了一个选择。但是不是一线用药偶。
这一适应症的获批是基于同一临床研究系列的LUX-Lung 8。头对头对比了阿法替尼与一代TKI厄洛替尼治疗一线经至少四个周期铂类药物化疗的IIIB/IV期鳞状非小细胞肺癌。下面跟大家一起来了解一下这项研究。
试验描述
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入组患者按照1:1比例随机分配接受阿法替尼或者厄洛替尼，除了罕见基因突变外，研究者将患者按照种族地域分层来排除基因突变在不同地区人群的差异性。
实验组接受口服阿法替尼40mg每天，28天为一个给药周期；厄洛替尼组患者每日口服剂量为150mg。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS以及ORR。
试验结果
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经过中位随访期为18.4个月的随访过程中，阿法替尼组展现出来的mOS为7.9个月明显优于厄洛替尼组的6.8个月。
根据Kaplan-Meier生存曲线分析，患者6月，18月的生存率，阿法替尼组均显示出明显优势。同时，实验组对比对照组，具有更高的有效率，疾病控制率的情况同样是阿法替尼组优于厄洛替尼组，如表1。
结论
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与厄洛替尼相比，阿法替尼PFS和OS方面有了显著的改善，同时具有临床可控的安全性和口服给药的便利性，该项临床研究表明，阿法替尼可能是治疗肺鳞癌患者的另一种选择。
3 阿法替尼治疗 HER2突变的非小细胞肺癌患者
在获批的适应症之外，阿法替尼另一个用法在NCCN指南中被建议使用。即针对它抑制HER2靶点的机理将其用于HER2突变肺癌的治疗。
在一项混合试验中，将16例HER2突变的患者，进行了抗HER2的药物治疗，包含赫赛汀、阿帕替尼以及阿法替尼等。整体ORR为50%，DCR82%，PFS5.1个月。其中曲妥珠为基础的治疗DCR93%，3例接受阿法替尼患者均出现疾病控制。其他的HER2靶向药物无疗效。
因此，在2017年的NCCN指南中，对于HER2突变的患者仍然推荐使用阿法替尼。当然2018ASCO中T-DM1姣好的数据结果已经促使近期的NCCN推荐变为T-DM1。但毕竟T-DM1很难买到，阿法替尼仍然是HER2突变患者的治疗选择之一。
2018的更新
4 阿法替尼用于 EGFR罕见突变的非小细胞肺癌患者
大多数具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者为19号外显子缺失或21号外显子的L858R点突变。
然而，却有一小部分EGFR突变的患者(10%)的肿瘤患者有突变却是不常见的突变类型，这类患者被称之为EGFR罕见突变，要命的是，这类突变的患者对于普通的1st TK没有效果。而此时阿法替尼又来补漏了。
这是基于一项综合了LUX-Lung 2，LUX-Lung 3以及LUX-Lung 6三项研究的亚组混合分析。
研究分析描述
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研究者分析整合了LL2, LL3以及LL6试验中，所有受试者均为不常见EGFR突变的类型，如Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile 等。汇总三个临床研究838名患者，共发现100名不常见EGFR罕见突变患者，其中75人接受阿法替尼治疗，25人接受化疗。
分析结果
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阿法替尼对于该类人群具备减小肿瘤大小以及延长无进展生存期的作用，1例发生Gly719Xaa突变的患者获得了CR，另外两例有K739_1744dup6和Leu858Arg+Glu709Gly/Val突变的患者肿瘤缩小100%。
研究者对那些存在Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile突变的肿瘤患者进行了单独的分析，因为这些突变属于常见的罕见突变，如表3。
同Leu861gln突变的患者相比，发生Gly719Xaa突变的患者的平均无进展生存期和平均总生存期明显更长;ser768基因突变的患者中位无进展生存期最长，对这些患者中位总体生存期无法估计,如图7。
结论： 阿法替尼对某些亚型，尤其是Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile 有疗效。对其他突变型活性少。在新发T790M突变的患者及20外显子插入突变的患者临床疗效较低。
在这里，小编也要提示医患朋友，对于不常见突变，9291也有初步的疗效。因此此类患者可以采用这两个药物进行靶向治疗。
5 阿法替尼治疗EGFR+脑转移肺癌患者疗效几何
在采用阿法替尼治疗厄洛替尼或吉非替尼进展的了LUX-Lung 1试验中，研究者分析了在此期间接受阿法替尼治疗NSCLC脑转移患者的治疗效果。结果显示：大多数脑转移的患者在阿法替尼后续治疗中可以获益。在31名可评估的患者中，42%(13名)的患者接受阿法替尼获益PR,另外39%(12名)有SD，只有19%(6名)疾病进展，如图10所示。
阿法替尼展现出不错的透过血脑屏障的功效，颅内药物浓度高到足以对脑转移病灶产生临床效果。因此，阿法替尼对于EGFR突变或EGFR-TKI敏感的NSCLC和CNS转移患者可能是一种有效的预处理药物。
当然，在有9291的年代，阿法替尼的脑转移使用要稍微后置一下，但仍然是可选择的药物之一。
6 阿法替尼二线治疗
经一线TKI治疗耐药进展的非小细胞肺癌
其实当初阿法替尼出世之初，是被期待用于一代TKI耐药的患者，针对此也率先开展了相关试验。如LUX-Lung 4研究。
试验描述
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LUX-Lung 4为一项多中心，单臂，开放标签的II期临床研究，旨在评估阿法替尼单药用于经厄洛替尼或者吉非替尼一线治疗后耐药进展的EGFR阳性非小细胞肺癌。要求患者使用一点TKI必须超过12周。
试验结果
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在第二次计划分析中，58名患者(93.5%)因PD(64.5%)、AEs(25.8%)和拒绝继续治疗(3.2%)而停止治疗。4名患者(6.5%)正在接受治疗，截至2012年2月8日，一名患者仍在接受阿法替尼治疗。62例患者平均总治疗时间为4.59个月(最长治疗时间16.3个月)。
所有62名受试者中，5名（8.2%）确认有效，5名患者全部获益PR。另外35（57.4%）名病人疾病稳定，至少持续6周。DCR为65.6%，反应时间大多数在初次给药后的8周内，如表2所示。
另外，mPFS为4.4个月，mOS为19个月，如图6所示。
结论
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本试验中观察到的阿法替尼对获得厄洛替尼和/或吉非替尼耐药的NSCLC患者的效果说实话非常不尽人意，虽然疾病控制率65.6%尚可，但有效率太低。因此并未在此项获得临床适应症。
为了获取该药的用药方式，该系列IB期临床试验测试阿法替尼和西妥昔单抗在与LUX-Lung 4相似的人群中的联合作用。
初步结果显示，目前90%以上的患者已获得临床疗效，包括T790M阳性和T790M阴性两种情况下总体约40%的ORR。
7 KRAS突变阿法替尼也能用！？
KRAS突变在肺癌里非常常见，其发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前仍无明确可用药物。目前唯一明确的价值是具有KRAS突变的患者EGFR-TKI的预后要不好。但是，最近，临床前的一项研究提示，曾经我们认为原发耐药的阿法替尼竟然有希望治疗KRAS突变肺癌。虽然是临床前，小编也觉得实属难得，拿出来嘚瑟一下。
KRAS突变能引起ERRB活化
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这样的转折发生在2016年，一项研究发现，KRAS的不可逆抑制剂与erlotinib或gefitinib联用，竟然显示了那么一点协同作用。进一步分析发现，携带KRAS基因突变的肺腺癌组织与正常组织相比，ERBB家族基因（EGFR,HER2,HER3,HER4）的表达显著升高而且升高的程度与癌症的分期呈正相关，分期级别越高，ERBB表达越多。
Emilio Casanova团队又试了代EGFR的靶向药物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。结果不管是在培养皿里还是在PDX小鼠模型上，起作用的都是阿法替尼，而厄洛替尼和吉非替尼没有任何效果。
也就是说KRAS对一代TKI药物耐药并不是因为下游KRAS信号通路激活，而是因为激活了其他ERBB家族成员。
因此一代TKI仅仅抑制了EGFR信号，而并没有抑制其他ERBB家族成员，从而导致了治疗逃逸，对TKI产生了耐药。这种肿瘤逃逸机制揭示了泛-ERBB抑制剂的潜在治疗能力。
7 阿法替尼的不良反应及剂量调整问题
阿法替尼作为广谱不可逆的TKI，适用性强于1st TKI，在目前市场中环境并不如1st TKI，除了价格之外，毒副反应是的问题，LUX-Lung7试验显示，虽然总体不良反应发生率无差异，但是阿法替尼3-4级不良反应的发生率要比吉非替尼高（10.6%：4.4%），如图9。
吴一龙教授曾经感慨的说近80%的服用阿法替尼的中国患者都要进行减量服用。（当然这不适用于所有的患者啊，有的患者确实无甚反应）
而一旦减量疗效是否会下降便成为一个问题，对此，厂家也行了相应的研究比较。在LUX-Lung7中，制定了剂量调整策略，即在发生3级以上副反应时，停药至患者恢复后，重新用药剂量按每次10mg剂量下调，最低降至20mg，通过剂量调整，患者的不良反应发生率也明显减少，特别是3-4级的发生率控制得很好。
那减量对患者的临床疗效有影响吗？可喜的是，试验显示，减量的患者无论在患者生存质量还是PFS上与未减量患者比较都不存在统计学差异，如图10。
药代分析显示，减量后患者的药物血浆浓度仍然能维持在有效血浆浓度水平，因而减量并未在临床疗效中产生影响。所以从这些依据上来说当不耐受阿法替尼足量使用时，也可进行适度减量使用。