技术背景
盐酸赛洛唑琳(Xylometazoline Hydrochloride, I),化学名为:2_(4_ 叔丁基-2,6- 二甲基苄基)-2-咪唑啉盐酸盐。
盐酸赛洛唑啉具有直接激动鼻黏膜血管a 1-肾上腺素能受体而引起血管收缩的作用，从而减少血流量，减轻炎症所致的充血和水肿，临床上用以减轻急、慢性鼻炎、鼻窦炎、过敏性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞症状，具有起速快、作用持久、副作用小等特点。
现有技术中，曾报道的盐酸赛洛唑啉合成路线有:
中国专利CN101928247的合成路线是:1，3_ 二甲基_5_叔丁基苯为起始原料，在催化剂存在下，与氯甲基化试剂反应得2，6—二甲基一4一叔丁基一I一氯甲基苯；用氰化钠进行氰化反应得2，6—二甲基一4一叔丁基一I一苯乙腈然后与乙二胺对甲苯磺酸盐环合得对甲苯磺酸赛洛唑啉(11);将赛洛唑啉用碱游离后与氯化氢成盐得盐酸赛洛唑啉。
这条工艺路线不足之处在于:叔丁基间二甲苯市场价格较高；氯甲醚毒性较大，沸点低并且市场价格较高；二硫化碳等高毒性溶剂，并且沸点低，反应可操作性差。
另一个合成路线是:以2，6-二甲基-4-叔丁基苯胺盐酸盐为起始原料与亚硝酸钠、硫酸铜、多聚甲醛反应生成2，6-二甲基4-叔丁基苯甲醛，还原成醇后，再经氯甲基化、氢化、氨基酯化、环合、成盐生成盐酸赛洛唑啉。合成路线如下:
上述合成路线步骤长，后处理复杂；经分析比较，该合成方法中的重氮化反应，一般收率不高；而使用氯化亚砜对环境有很大的污染；难以放大生产，所得的产品杂质多，产品纯度低。总之，该合成方法工艺路线长，后处理繁琐，成品收率低、生产成本高，难以实现工业化大生产。
Msashi等人也以间二甲苯为起始原料与氯甲基甲醚在四氯化钛和二硫化碳存在下进行氯甲基化反应。
氯甲基甲醚对眼有强烈的刺激作用，并且有致癌作用，四氯化钛的腐蚀性强，并且二硫化碳毒性大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、原料易得、操作安全、毒副作用低、收率高，适合工业化生产的盐酸赛洛唑啉的合成方法。[0016] 本发明的技术方案概述如下:
一种盐酸赛洛唑啉的合成方法，包括如下步骤:
(1)以间二甲苯为原料，在路易斯酸催化下，与叔丁醇反应得1，3-二甲基-5-叔丁基苯;
(2)所述1，3-二甲基-5-叔丁基苯在甲醛、盐酸和催化剂的作用下，生成2，6 二甲基_4_叔丁基节基氯；
(3)所述2，6- 二甲基-4-叔丁基苄基氯与氰化钠反应得2，6- 二甲基_4_叔丁基-1-苯乙臆；
(4)所述2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈与乙二胺对甲苯磺酸盐混合，加热进行环合，得对甲苯磺酸赛洛唑啉，碱析，得赛洛唑啉；
(5)所述赛洛唑啉与盐酸成盐，得盐酸赛洛唑啉；
步骤(1)中的原料间二甲苯、叔丁醇和路易斯酸的摩尔比为1:1.0〜1.2:1〜6。
路易斯酸优选浓硫酸、无水氯化锌、三氟化硼或磷酸。
步骤(1)反应温度为-10〜10°C。
步骤(1)反应温度为-5〜5°C。
步骤(1)反应的溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃、N，N —二甲基甲酰胺、甲苯、环己烷、间二甲苯中的一种或多种混合。
步骤(2)中1，3-二甲基-5-叔丁基苯、甲醛、盐酸和催化剂的摩尔比为1:1.0〜1.4:1.0 〜1.4:1 〜1.5。
步骤(2)中所述催化剂为浓硫酸、浓盐酸、五氯化磷、三氯化磷、氯化氧磷、磷酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸中的一种或几种。
步骤(3)中反应的溶剂为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
步骤(5)中反应的溶剂为石油醚、乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、N，N—二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、二氯甲烷中的一种或多种混合。
本发明的优点:
1)起始原料间二甲苯和叔丁醇廉价易得。反应条件容易，收率较高，间二甲苯既是反应物又作反应溶剂时，可回收套用，不产生废弃物。
2)氯甲基化操作简便，转化率高，避免使用有毒害和强腐蚀性试剂，反应产物纯度闻。
3)氰化反应条件温和，副反应少，操作简单，易于后处理，降低了劳动强度，改善了工作环境。
4)产物纯度高(大于99.5%)，收率高(总收率最高接近50%)，质量达到了中国药典标准。