背景及概述[1]
6-羟基-1-萘甲酸被广泛用作有机合成中间体，其是医药及染料生产的重要原料。近年来，酪氨酸激酶靶向药物(包括单抗和小分子化合物)在血液恶性肿瘤、肺癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等多种癌症中开发应用活跃。德立替尼为靶向VEGFR1、VEGFR2、FGFR1、PDGFRβ、c-Kit、c-Src的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同类药物已成功应用于临床抗肿瘤治疗。在非临床研究中，德立替尼具有良好的药效、安全性、药代特征，而6-羟基-1-萘甲酸为一类新药德立替尼的关键原料。
制备[1]
报道一、
早期文献报道：6-羟基-1-萘甲酸的制备方法是以糠酸和苯甲醚为起始原料，经Diels-Alder反应、成环、脱甲基等反应得到6-羟基-1-萘甲酸。1947年，Price、Enos及Kaplan等人曾报道：以糠酸和苯甲醚为原料，在路易斯酸催化下合成6-甲氧基-1-萘甲酸，6-甲氧基-1-萘甲酸在氢溴酸醋酸溶液中回流反应脱甲基制备6-羟基-1-萘甲酸，总收率为10.6％-20.7％。1941年，Long、Burger等人以5-甲氧基-2-萘腈为起始原料，经水解及使用氢溴酸醋酸溶液脱甲基反应制备6-羟基-1-萘甲酸。
报道二、
于250ml四口瓶中，加入20g糠酸、19.3g苯甲醚、100ml氯苯，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入55.9g无水三氯化铝；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出氯苯；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸14.6g，收率：43.5％，熔点：204.5～208.7℃，纯度：98.5％。
参考文献
[1] [中国发明] CN201810425189.7 6-羟基-1-萘甲酸的制备方法