一种6-羟基-1-萘甲酸的合成方法

简介

6-羟基-1-萘甲酸被广泛用作有机合成中间体，其是医药及染料生产的重要原料。近年来，酪氨酸激酶靶向药物(包括单抗和小分子化合物)在血液恶性肿瘤、肺癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等多种癌症中开发应用活跃。德立替尼为靶向VEGFR1、VEGFR2、FGFR1、PDGFRB、c-Kit、c-Src的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同类药物已成功应用于临床抗肿瘤治疗。在非临床研究中，德立替尼具有良好的药效、安全性、药代特征，而6-羟基-1-萘甲酸为一类新药德立替尼的关键原料[1]。

制备方法^[2]

步骤一：6-磺酸钠-1-萘甲酸(9)的制备

将5.0g(29.04mmol)1-萘甲酸(7)加入50m1的茄型瓶中,常温下将6.0ml浓硫酸加入至茄型瓶中。缓慢升温至115℃恒温3h。TLC监测,反应完全。将反应母液缓慢滴加到30ml水中,冷却至室温后,用饱和NaOH调pH至4左右(溶液颜色由酒红色变为乳白色并伴有大量固体析出)。抽滤,滤饼用少量蒸馏水洗涤,得淡黄色固体,真空干燥得产物5.01g,收率62.7%。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:13.16(s,1H),8.81(d,J=9.0Hz,1H),8.27~8.20(m,2H),8.15(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.82(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.64~7.53(m,1H)。ESI-MS m/z：257[M-H]^-。

步骤二：6-羟基-1-萘甲酸(10)的制备

将5.0g(18.25mmol)6-磺酸钠-1-萘甲酸(8)用研钵研磨成细粉状,分成三批。将15.0g(165.0mmol)KOH加入至100ml坩埚中,用电热套加热至300℃左右(KOH熔融),将研磨好的6-磺酸钠-1-茶甲酸分批加入至坩埚中(加热过程边加入边搅拌)。加入完毕后恒温搅拌10分钟，停止加热。冷却50℃左右,缓慢加入25.0ml水,坩埚中的液体呈混浊状。然后将坩埚中的液体转移至烧杯中,用浓盐酸调pH至2左右(调节过程中溶液中有大量灰白色固体析出)。抽滤，滤饼用少量水清洗,真空干燥得6-羟基-1-萘甲酸1.55g为灰白色固体,产率44.9%。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：13.03(s,1H)，9.93(s,1H)，8.72(d,J=10.1Hz,1H)，8.02~7.76(m,2H)，7.45(dd,J=8.1,7.3Hz,1H)，7.30-6.98(m,2H)。ESI-MS m/z：257[M-H]^-。

参考文献

[1]常州佳德医药科技有限公司. 6-羟基-1-萘甲酸的制备方法:CN201810425189.7[P]. 2018-11-23. 

[2]中国人民解放军军事科学院军事医学研究院. 取代萘甲酰胺类衍生物及其医药用途:CN202210996213.9[P]. 2022-12-02.