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达诺沙星的合成路线及药理作用

发布日期:2018/12/19 11:10:36

背景及概述[1][4][6]

达诺沙星(Danofloxain),又名丹诺沙星,达氟沙星,是一种氟喹诺酮类药物,属于动物专用药,一般使用其甲磺酸盐即甲磺酸达氟沙星,对鸡大肠杆菌、多杀性巴氏杆菌、败血支原体等均有较强的抗菌活性。过量的喹诺酮类药物残留易诱发细菌耐药性,给人体健康带来危害,欧盟对包含达诺沙星在内的氟喹诺酮类药物在食品动物中最高残留限量的规定是:肌肉100μg/kg,肝和肾200μg/kg,家禽及猪可食用组织50μg/kg。

药理作用[7]

甲磺酸达氟沙星主要对革兰氏阳性菌(G+),某些厌氧菌及支原体有较强的抗菌作用。对金葡菌、溶血链球菌、肺炎球菌、嗜肺性军团菌、支原体敏感,对梭状芽孢杆菌、魏氏梭菌、破伤风杆菌、拟杆菌属也敏感。甲磺酸达氟沙星临床用于耐表霉素、红霉素菌引起的感染;支原体感染引起禽慢性呼吸道病及猪气喘病;鸡坏死性肠炎;猪密螺旋体痢疾,弓形虫病;宠物放线菌病。喹诺酮类抗菌机理一般认为是专一抑制DNA螺旋酶,作用于DNA螺旋酶的A亚基,抑制螺旋酶的功能,阻断细菌DNA的半保留复制,使染色体遭到不可逆损害,细菌不再分裂,从而产生抗菌作用,其抗菌效应较磺胺类药和抗生素彻底,属于杀菌型。

合成路线[2][3]

合成路径1:

以反-4-羟基-L-脯氨酸为原料,经氨基保护、羧基还原、羟基磺酰化、关环、脱保护成盐而得到(15,s4)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐,再与环丙羧酸反应生成达诺沙星(达氟沙星)。其合成路线如下图所示。

合成路径2:

以wang 树脂和化合物1为起始原料,首先将wang树脂在甲苯中溶胀,加入DMA和化合物1密闭反应,过滤洗涤得化合物2,将化合物2用无水乙腈浸泡后依次加入三乙胺、化合物H-A,密闭反应,滤去反应液,乙腈洗涤得化合物3,将化合物3和甲磺酸乙醇溶液密闭反应,滤除树脂,将冷乙醚滴入乙醇液中,析出白色固体即为达氟沙星纯品。该反应收率约70%,其反应路径如下。

药代动力学[1]

在肺组织的药物浓度可达血浆的5-7倍。内服、肌注和皮下注射的吸收是较迅速和完全。鸡内服的生物利用度100%;猪内服的生物利用度89%;牛内服的生物利用度72%。主要通过肾脏排泄。甲磺酸达氟沙星在鲫体内吸收、分布迅速,消除缓慢;药物在组织中渗透力强、分布广泛,组织中药物浓度在12h~168h时间均显著高于血浆(P0.05),在所有组织中以肝胰脏、肾脏中药物浓度最高,在肾脏、肝胰脏、血浆、肌肉和皮肤的消除半衰期分别为33h、44h、48h、51h、177h。给药120h后,皮肤中药物浓度为1.99±0.32μg/g,给药168h后皮肤中药物浓度为1.72±0.31μg/g,肌肉中为0.70±0.32μg/g,与其它组织相比皮肤中药物消除最慢,建议其作为DFM在鲫体内的残留蓄积组织。

临床评价[4][5][7]

1. Kempf等用一种致病力很强的鸡败血支原体菌株,接种小鸡感染后24小时开始,接连三天分组分别给鸡喂含有5QPpm达氟沙星和500Ppm泰乐菌素(一种大环内酷结构的兽用抗菌素)的饮用水,感染后第21天研究发现,达诺沙星组有6%分离出支原体,泰乐菌素组有40%分离出支原体,未给药组有96%分离出支原体。鸡感染败血支原体而引起慢性呼吸道疾病长期以来一直倍受家禽业的关注,由其而引起的死亡、生长缓慢比其他感染更难对付,达诺沙星是迄今治疗畜禽支原体感染最为有效的药物之一。

2. 试管内抑菌试验测得达氟沙星、氧氟沙星对鸡毒支原体的最小抑菌浓度浓度分别为0.048μg/ml,0.098μg/ml,人工感染鸡毒支原体的鸡24h后,100、50、25ppm的达氟沙星、50ppm的氧氟沙星连续饮水5天给药,死亡率分别为0、0、3.3%、6.7%,阳性对照组死亡率为33%。

适应症[7]

主要用于禽大肠杆菌病、禽霍乱、慢性呼吸道病等,治疗牛、猪、鸡等动物细菌和支原体引起的疾病。

用法用量

肌肉注射,1日量,每kg体重甲磺酸达氟沙星,家畜10-20mg,家禽20-40mg,分两次注射。混饮:家禽每升水15-30mg

急性毒性[6]

用达氟沙星分别以剂量800、1040、1352、1757.60、2284.88、2970.34mg/kg对施氏鲟进行口灌,以400、440、532.4、585.6和644.2mg/kg进行腹腔注射,给药后连续10天观察实验鱼的行为及死亡情况。施氏鲟腹腔注射达氟沙星的LD50为429.47mg/kg,口灌达氟沙星的LD50为1502.10mg/kg。染毒死亡鱼的肝细胞内充满脂滴,线粒体破裂,粗面内质网结构疏松有断裂,溶酶体破裂。

主要参考资料

[1] 潘玉善, 操继跃, 方之平, 等. 甲磺酸达氟沙星在鲫体内药物动力学及残留研究[J]. 中国农业科学, 2006, 39(2): 418-424.

[2] 燕立波,王丽,沈兵,一种合成氟喹诺酮及其盐的新方法,CN 201210287105,申请日2012-08-14

[3] Jordis U,Sauter F,Siddiqi S M.et al. Synhtesis of (IR,4R)-and(1S,4S)-2,5-Diazabieyelo[2.2.1]heptanes and their N-Substituted Derivatives[J]. Synthesis, 1990:925~30.

[4] 周卫平, 王伟强. 达氟沙星对鸡毒支原体的临床疗效试验[J]. 当代畜禽养殖业, 2002 (5): 8-10.

[5] 胡功政, 刘冰宏, 班付国, 等. 达氟沙星对试验性感染仔猪副伤寒和霉形体肺炎的药效学研究[J]. 华中农业大学学报, 2001, 20(2): 151-155.

[6] 卢彤岩, 杨雨辉, 徐连伟, 等. 达氟沙星对施氏鲟的急性毒性及组织残留检测[J]. 中国水产科学, 2004, 11(6): 542-548.

[7] 吴春丽. 甲磺酸达氟沙星的合成新工艺研究[D]. 郑州大学, 2003.

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