背景及概述[1-3]
糖原合成酶激酶3(GSK-3和GSK-3)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它能作用于多种底物，参与细胞增殖与存活糖原代谢和自噬等调控免疫组化研究发现GSK-3的两个亚型中，GSK-3主要在雄激素依赖性前列腺癌表达增强，而GSK-3则在雄激素非依赖前列腺癌中表达升高，且GSK-3参与雄激素受体的转录活性调控和体内前列腺癌的生长动物实验研究证实氯化锂等GSK-3特异性抑制剂对前列腺癌异植瘤生长具有显著抑制作用GSK-3抑制剂有可能作为晚期前列腺癌的辅助治疗药物。
GSK-3是一种普遍存在于各种真核生物细胞中的丝氨酸/苏氨酸激酶在人类GSK-3由2个不同基因编码GSK3A(GSK-3，Mr51000)和GSK3B(GSK-3，Mr47000)2个亚型，它们在激酶活性区域有97%的序列同源性;同时GSK-3的N末端有一个延长的富含甘氨酸的序列另外，在脑组织中发现有GSK-3的剪切变异体，其激酶活性区含有13个氨基酸的插入序列尽管GSK-3和GSK-3这2种亚型含有共同的作用底物，但其表达模式及参与的细胞功能并不完全相同。
GSK- 3 的功能调控[2]
有多种细胞机制调控GSK-3蛋白活性，包括:通过蛋白激酶A(PKA)蛋白激酶B(PKB)核糖体S6激酶(p90ＲSK和p70S6K)磷酸化丝氨酸残基(-S21/-S9)从而抑制其活性;通过促分裂原活化蛋白激酶(p38)作用于其末端(Thr390)使其磷酸化而失活;通过细胞外信号调控激酶EＲK磷酸化苏氨酸(-S43)，进一步由p90ＲSK磷酸化S9;通过其自身Src家族成员Fyn PYK2 ZAK1作用于催化区域的酪氨酸残基(GSK-3Y279和GSK-3Y216)达到激活GSK-3的作用;底物的预磷酸化从而借底物的磷酸化状态调节GSK-3。
参与多种亚细胞定位能，与多种不同的蛋白复合物相互作用GSK-3和GSK-3有些情况下起着同样的调控作用，有时其作用又是截然相反的磷酸化的GSK-3S21和GSK-3S9N末端通过占据底物结合位点，行使伪底物的作用，因此，GSK-3N端磷酸化可能对非底物型靶标没有效果另外，已有研究证明GSK-3(和)能作用于不同的亚细胞部位，或与不同蛋白复合物相结合，通过与不同信号分子或特殊信号通路的底物相结合发挥不同的功能例如，当与APC-Axin-GSK-3复合物和AMPK-AKT-GSK-3等复合物相结合，则N端的磷酸化对于激酶的活性并没有影响。
图 1 GSK3 激活途径
GSK-3在前列腺癌中的表达 [2]
早期研究结果显示GSK-3大量表达与多种恶性肿瘤的进展成正相关，如结肠癌膀胱癌肝癌宫颈癌和甲状腺癌最近的研究表明，高水平的GSK-3蛋白(磷酸化的酪氨酸-Y279/-Y216)和多种癌症患者的不良预后相关，如肺癌(41%)胃癌(44%)胶质母细胞瘤(55%)在大多数恶性肿瘤中发现有细胞核GSK-3蛋白堆积，如结肠癌(39%)胰腺癌(51%)膀胱癌(62%非浸润性膀胱癌或91%的浸润性膀胱癌)肾肿瘤(91．89%)相比之下，在乳腺癌中42．7%样品发现GSK-3S9失活性磷酸化，并与不良预后有显著的相关性值得一提的是，通常在免疫组化中运用的GSK-3(-Y279/-Y216)抗体也能识别非特异性核抗原因此，对这些研究结果的分析需谨慎。
GSK-3抑制剂在前列腺癌治疗中的应用 [2]
目前已报道了大量的GSK-3抑制剂，包括天然化合物小分子多肽和小分子合成药物GSK-3抑制剂可分为ATP竞争性和非竞争性2种通常大多数ATP结合位点，也是其他酶的结合位点，所以ATP竞争性抑制剂的特异性较弱，而非ATP竞争性化合物具有更强的特异性尽管大多数ATP竞争性抑制剂并没有应用到临床，但也还在积极的探索中。
如礼来公司LY2090314抑制剂已经完成了期临试验，吉西他滨的期临床实验已经在转移性胰腺癌患者中(NCT01632306)TDZD-8是个非ATP竞争性GSK-3抑制剂，其二代药物Tideglusib具有不可逆性抑制特性，目前在临床上应用于治疗神经退行性变疾病动物实验发现TDZD-8治疗小鼠皮下前列腺癌异植瘤能显著抑制其生长。
参考文献
[1] 杨娇，杨勇．糖原合成酶激酶-3β对不同类型肿瘤作用机制[J]．医药导报，2018，37（03）：273-278．
[2] 胡青婷，柳长柏，李本义．糖原合成酶激酶3与前列腺癌研究进展[J]．中华男科学杂志，2017，23（02）：178-182．
[3] 赵文姣，孙德群．以糖原合成酶激酶-3为靶标的抗老年痴呆新药研究进展[J]．有机化学，2018，38（07）：1596-1607．