背景及概述[1,2]
组蛋白甲基化是继乙酰化研究之后的又一热点核小体组蛋白尾部赖氨酸残基的甲基化反应是由一类具有)结构域的蛋白酶催化的新近研究发现该结构域有一个新的蛋白质折叠和支架与这类酶结合底物及其催化活性密切相关这类酶与肿瘤的发生密切相关深入研究其结构与功能的关系有助于最终解开基因精细调控的奥秘。
组蛋白N端氨基酸末端的氨基酸残基和其他一些氨基酸残基的側链可发生多种共价修饰如乙酰化甲基化磷酸化多聚ADP糖基化等这些修饰可影响组蛋白与DNA双链的亲和性而改变染色质的疏松或凝集状态还可以影响与染色质结合的蛋白质因子的亲和性影响识别特异的DNA序列的转录因子与之相结合的能力对基因表达调控具有类似DNA遗传密码的作用故被称作组蛋白密码。
组蛋白赖氨酸甲基转移酶ＤＯＴ１Ｌ 抑制剂分子水平高通量筛选模型的建立[2]
组蛋白的共价修饰主要发生在赖氨酸（Ｋ）和精氨酸（Ｒ）残基上，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等，是一种重要的表观遗传调控作用机制．赖氨酸的甲基化和去甲基化在组蛋白修饰中尤为常见，主要由组蛋白去甲基化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅｍｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ，ＨＤＭ）和组蛋白甲基转移-（ｈｉｓｔｏｎｅｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＨＭＴ）共同调节细胞内组蛋白的甲基化水平Ｗ。
大量研究表明：组蛋白的共价修饰作用参与众多基因的表达调控，促进细胞生长发育，调节机体新陈代谢，参与相关疾病肿瘤的发生和发展过程，在表型和基因型之间承载着重要的桥梁作用类端粒沉默干扰体ｌ（ｄｉｓｒｕｐｔｏｒｏｆｔｅｌｏｍｅｒｉｃｓｉｌｅｎｃｉｎｇ１－ｌｉｋｅ，Ｄ０Ｔ１Ｌ）是一种作用在组蛋白Ｈ３第７９位赖氨酸（Ｈ３Ｋ７９）上的甲基转移酶，是目前所知在酵母菌和哺乳动物体内唯一作用于该位点的甲基转移酶Ｄ０Ｔ１Ｌ不含大部分甲基转移酶所共有的在进化上极端保守的ＳＥＴ结构域。
除了调控某些基因的转录激活程序以外，Ｄ０Ｔ１Ｌ还参与ＤＮＡ的修复、细胞的生长分化以及细胞周期的调控等在体内条件下，ＤＯＴ１Ｌ的敲除将导致小鼠胚胎致死．Ｄ０Ｔ１Ｌ在小鼠胚胎干细胞的生长发育过程、心脑血管的发生和发展过程以及胚胎软骨组织的形成中都发挥着重要作用大童研究结果表明：由Ｄ０Ｔ１Ｌ催化调控的Ｈ３Ｋ７９位点单，双甲基化程度的异常与重组型混合系白血病（ｍｉｘｅｄｌｉｎｅａｇｅｌｅｕｋｅｍｉａ，ＭＬＬ）的发生与发展密切相关！
在重组型ＭＬＬ细胞中，染色质的异常转位导致ＭＬＬ基因与其融合伴侣（ＡＦ４，ＡＦ９或ＡＦ１０）发生融合，使Ｄ０Ｔ１Ｌ异常聚集，促进了Ｈ３Ｋ７９位点的高度甲基化，导致诸如Ｈ０ＸＡ９和ＭＥＩＳ１的癌基因过量表达，促进了细胞的恶性增殖重组型ＭＬＬ可以发展成急性髄性白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）或者急性淋巴细胞白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＬＬ），表明Ｄ０Ｔ１Ｌ是潜在的白血病治疗靶点间．基于计算机水平的辅助测试新技术的出现和发展，极大地提高了靶点药物筛选的时效性和可靠性。
参考文献
[1] 潘建华，徐克前．组蛋白赖氨酸甲基转移酶与肿瘤[J]．生命的化学，2005（02）：132-134．
[2] 徐威，苏明波，周宇波．组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂分子水平高通量筛选模型的建立[J]．上海大学学报(自然科学版)，2018，24（01）：126-133．