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罗格列酮的临床应用及制备方法

发布日期:2019/1/3 14:40:51

背景及概述[1][2]

罗格列酮(rosiglitazone)是一种噻唑烷二酮的口服抗糖尿病药,现有的噻唑烷二酮类药物还包括曲格列酮(Rezulin,美国Parke-Davis公司)和吡格列酮(Actos,日本Takeda 公司)。其中曲格列酮是第1 个临床用于治疗糖尿病的噻唑烷二酮类药物,于1997 年3 月在美国上市,但由于有引起异质性肝毒性的报道,导致肝移植甚至死亡,1998 年在欧洲上市后不久即被撤销,并于2000 年3 月从美国市场撤下。吡格列酮已在美国和英国上市,在美国可单用或与二甲双胍、胰岛素或磺酰脲类合用治疗2 型糖尿病,在英国限用于单用最大剂量的二甲双胍或磺酰脲类血糖仍不能得到充分控制的2型糖尿病患者。罗格列酮是继曲格列酮之后开发的噻唑烷二酮类药物,它通过激活核受体过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)而增强胰岛素的作用,在临床试验中,对于单纯饮食控制或服用二甲双胍、磺酰脲类药物的2 型糖尿病患者,可有效地降低血糖,无低血糖或胃肠道不良反应,无严重的肝毒性。美国、加拿大、英国和中国已批准马来酸罗格列酮片(商品名Av andia,美国SmithKline Beecham 公司)上市,单用或与二甲双胍或磺酰脲类合用治疗2 型糖尿病。

应用[1]

主要用于治疗2型糖尿病。临床试验结果显示,罗格列酮可有效的改善空腹和餐后血糖控制,降低H bA1c 水平。同时降低血循环中空腹和餐后的胰岛素及C 肽水平。这与罗格列酮作为胰岛素增敏剂的作用机制相一致。其血糖控制作用持久,疗效稳定可达52 周。每日最大推荐剂量为8 mg。治疗剂量选择试验表明,日服剂量12 mg 并未增加益处。罗格列酮与二甲双胍或磺酰脲类药物合用可明显降低高血糖,疗效优于单一用药,这与合并用药对血糖控制的协同作用相一致。

1. 单药治疗的临床试验 

2315例经饮食控制或抗糖尿病药物治疗的2 型糖尿病患者参加了6 个罗格列酮单一治疗的双盲临床试验。在两个疗程为26 周的安慰剂对照双盲试验中,分别有158 例和173 例患者参加,入选者为血糖控制不佳的2 型糖尿病患者(平均基线空腹血糖值为228 mg/Dl,平均基线H b1Ac 值8.9%),口服罗格列酮,每次2 mg或4 mg,2 次/ d。

与基线值和安慰剂相比,罗格列酮可有效地降低空腹血糖和H b1Ac 水平(P <0.0001)。疗程为52 周的罗格列酮与格列本脲的双盲对照试验评估了罗格列酮的远期疗效。罗格列酮服用罗格列酮2 mg/ 次(n =195)或4 mg/ 次,2 次/d。2 mg/ 次组空腹血糖下降25.4 mg/ dl,Hb1Ac 下降0.27 %;4 mg/ 次组空腹血糖下降40.8 mg/ dl,Hb1Ac 下降0.53 %。罗格列酮4mg/ 次组与格列本脲组间Hb1Ac 下降差异无统计学意义,而罗格列酮2 mg/次组、4 mg/ 次组和格列本脲组的低血糖的发生率分别为0.5%、1.6 %和12.1%。

2. 与双胍类合并用药的临床试验 

670例2型糖尿病患者参加了两个为期26 周的随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照试验,以评价罗格列酮与二甲双胍合用的疗效。入选的患者已服用最大剂量的二甲双胍(2.5 g/ d),且血糖控制不佳。在其中的一项研究中,患者的空腹血糖为216 mg/ dl,Hb1Ac 为8.8 %,在服用二甲双胍的基础上,服用罗格列酮4 mg 或8 mg 1 次/ d。结果表明,服用罗格列酮的两组患者的空腹血糖和Hb1Ac 下降较安慰剂组差异有统计学意义(P <0.01)。在另一项试验中,105 例2 型糖尿病患者在服用二甲双胍的基础上,加用罗格列酮,每次4 mg,2 次/d。26 周时与单用二甲双胍相比,患者的平均空腹血糖下降56 mg/ dl,Hb1Ac 下降0.8%,差异均具有显著的统计学意义。

3. 与磺酰脲类合并用药的临床试验 

1216例2型糖尿病患者参加了3项疗程为26周的随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照的试验,以评估罗格列酮与磺酰脲类合并用药的疗效。入选患者已服用过磺酰脲类药物,且血糖控制不佳,合并服用罗格列酮1 次/ d 或2 次/d。在两项安慰剂对照的临床试验中,服用格列本脲疗效不佳的患者加用罗格列酮,每次2 mg 或4 mg,1 次/ d,或加用安慰剂,罗格列酮组空腹血糖及Hb1Ac 下降明显优于单用磺酰脲类药物,且差异具有统计学意义(P <0.01)。在第3 项试验中,合并服用罗格列酮,每次2 mg,2 次/ d。结果表明,98 例磺酰脲类药物与本品合用组患者空腹血糖平均下降31 mg/ dl,H b1Ac 平均下降0.5 %,而单用磺酰脲类组空腹血糖平均升高24 mg/ dl,Hb1Ac 平均下降0.9 %。

药理作用 [3]

本品属噻唑烷二酮类口服降血糖药,为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)的激动剂。通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机制为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体,从而调节胰岛素应答基因的转录,控制血糖的生成、转运和利用。

制备[2]

2-氯吡啶321和2-甲氨基乙醇322在150℃反应生成2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇320,收率达95%;然后它与4-氟苯甲醛319在钠氢催化下于DMF中发生 Williamson合成反应得到4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛318,收率达 72%;接着,醛318与噻唑啉-2,4-二酮317在甲苯中回流发生缩合反应得到5-{4-[2-[N -甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮316,收率达95%;最后,烯酮物316在甲醇中被金属镁还原制得罗格列酮315,产率达72%。

主要参考资料

[1] 李彦, 钱平利, 李卉, 等. 罗格列酮的研究进展[J]. 中华医院感染学杂志, 2007.

[2] 药物合成设计

[3] 临床用药速查手册

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