背景及概述[1][2]
蕃紅[花]酸又名藏红花酸，藏红花酸是藏红花、栀子中共存的一类自然界中少有的水溶性类胡萝卜素，它是藏红花的主体成分，具有抗癌、抑制肿瘤、降血脂、护肝、淬灭自由基、抗氧化等作用，另外还具有水溶性好、着色力强、对光稳定、pH＝1～4范围内均呈鲜艳的金黄色，一旦着色很稳定等优点，被广泛的应用于医药、食品领域。藏红花酸是藏红花柱头的有效成分之一，具有不饱和共轭多烯酸结构，属于类胡萝卜素类。藏红花酸具有降低胆固醇，抑止肿瘤生长，肝中毒抑止剂等多种生理功能。此外，藏红花酸是皮肤单线态氧清除剂，胶原质合成刺激剂和皮肤免疫促进剂，所有这些都有需要高纯度的藏红花酸。但是藏红花柱头产量极低，且其资源极其有限，在中国很难大面积栽培，致使其价格昂贵被誉为“植物黄金”。
制备[1][2]
一、化学合成
一种藏红花酸的合成方法，以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯为原料，以有机溶剂为反应介质，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经三步合成反应合成藏红花酸二甲酯粗品，再经水解、脱色和重结晶处理，得精制藏红花酸产品；
合成工艺条件：
(1)合成溴丙酸甲酯伊利德：以2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂为原料，2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂的mol比为1∶1.2～1∶3.0，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至50～100℃滴加2-溴丙酸甲酯和有机溶剂地混合溶液，反应10～24h，滤出不溶物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥后，用乙酸乙酯重结晶，得溴丙酸甲酯伊利德；所用维剔希试剂为：亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷；所用有机溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正 丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；
(2)合或氯代惕各酸甲酯：以溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛为原料，溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比为1∶1.1～1∶2.4，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和溴丙酸甲酯伊利德，加热至45～80℃时，将氯乙醛和有机溶剂的混合溶液加入，反应2～4h，回收溶剂，剩余物用无水乙醚萃取，浓缩去乙醚后得氯代惕各酸甲酯；所用有机溶剂为：苯、甲苯、正丁醇、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或环己酮；
(3)合成藏红花酸二甲酯：以氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛为原料，氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛mol比为3∶1～8∶1，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至40～100℃，滴加氯代惕各酸甲酯和有机溶剂的混合溶液，反应10～24h，滤出析出物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥，加入溶剂溶解，控制温度在10～70℃，滴加3，7-二甲基辛三烯二醛和有机溶剂的混合溶液，反应8～16h，回收溶剂， 经混合溶剂重结晶后得藏红花酸二甲酯；所用维剔希试剂为：亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷；所用有机溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；
(4)水解、脱色和重结晶处理制备藏红花酸：藏红花酸二甲酯和碱试剂的 mol比为1∶3～1∶8，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入藏红花酸二甲酯、水和低碳醇，温度控制在60～100℃，水解反应2～8h，滴加浓HCl，直至pH＝2～3，有沉 淀析出，抽滤洗涤得藏红花酸粗品；再经溶剂重结晶得精制藏红花酸；所用有机溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠。
二、栀子来源的藏红花酸的制备
CN201310508185.2提供了一种栀子来源的藏红花酸的制备方法，以解决藏红花药材紧缺、价格昂贵问题。包括以下步骤：
（1）提取：栀子原料，用8-10倍70%乙醇提取，将提取液浓缩后喷雾 干燥，粉末备用；
（2）酶解：上述制得粉末，加入3-5倍量水和1-1.5%混合酶，在40-45 ℃，pH5-5.5条件下酶解24小时；所述混合酶为植物精提复合酶SPE-005、植 物精提复合酶SPE-007A及黑曲霉以1：1：3比例混合；
（3）碱提：酶解后，加入反应物4-5倍量、质量浓度为1%的氢氧化钠 溶液，70℃搅拌提取1h，过滤，过滤后碱液用稀酸中和至ph3-4，会有粗产品 析出，再次过滤，得到含量50%以上的藏红花酸；
（4）结晶：将步骤（3）得到的藏红花酸，加入15-20倍量无水乙醇，80 ℃回流2小时，放凉结晶，过滤烘干后即得含量95%以上的藏红花酸产品。
制剂[3]
藏红花酸目前还没有上市的剂型，有相关增加溶解度专利一份(一种提高西 红花酸水溶性的方法，专利号：(200710176537.3)，该专利通过包合技术和固体分散技术增加西红花酸溶解度。
CN201410292579.3通过固体分散技术增溶的基础上研制藏红花酸缓释片，将维持较长时间的有效血药浓度，提高生物利用度，增强藏红花酸的效果。包括下列组分：
制备方法包括下列步骤：
步骤1.按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方，称取藏红花酸和聚维酮-K30， 用无水乙醇溶解后，蒸发至干，置-20℃冰箱中2h后，放置于50℃真空干燥箱中 12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用；
步骤2.取步骤1所得固体分散体，按上述的口服藏红花酸缓释制剂处方称 取羟丙甲纤维素4000cPa.s、羟丙甲纤维素15000cPa.s和微晶纤维素，与步骤1 所得固体分散体混匀后，加入70％的糖浆制备软材，过14目筛得到湿颗粒，于 60℃烘箱中烘1小时取出后，过14目筛整粒，压片，得口服藏红花酸缓释制剂片剂。
主要参考资料
[1] CN200710190612.1 一种藏红花酸的合成方法
[2] CN201310508185.2 一种栀子来源的藏红花酸的制备方法
[3] CN201410292579.3 口服藏红花酸缓释制剂及其制备方法