背景及概述[1][2]
盐酸吉西他滨，化学名为2'-脱氧-2'，2'-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体），是美国礼来公司研发的核苷类抗代谢抗肿瘤药物。其与铂类联合是当今治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准方案，在美国已成为胰腺癌治疗的“金标准”；在欧洲已被批准用于进展期乳腺癌的二线治疗。此外，其还被试用于膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤及消化道癌等。
药理作用[8]
盐酸吉西他滨为核苷同系物，属细胞周期特异性抗肿瘤药。主要杀伤处于S期（DNA合成）的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。其细胞毒活性就来源于这两种核苷抑制DNA合成的联合作用。二磷酸吉西他滨可抑制核糖核苷酸还原酶，而该酶催化DNA合成过程中生成三磷酸脱氧核苷的化学反应，从而导致脱氧核苷酸（包括dCTP）的浓度降低；三磷酸吉西他滨可与dCTP竞争性结合到DNA上，而细胞中dCTP浓度的降低（由其二磷酸盐的作用而产生）可促进三磷酸吉西他滨与DNA的结合，阻止DNA的进一步合成。另外，DNA聚合酶ε并不能够清除吉西他滨核苷酸和修复合成过程中的该DNA链。
合成路线[1][2][3]
合成路线1：
以（3R）/（3S）-3-羟基-2，2-二氟-3-（2，2-二甲基二氧环戊-4-基）丙酸乙酯（2α/β）为起始原料，在对甲苯磺酸催化下水解，80~15℃蒸馏环合生成2-脱氧-2，2氟-D-呋喃核糖-1-酮（3α/β），上联苯甲酰保护基生成了2-脱氧2，2-二氟-3，5-二-（4-苯基）苯甲酰基-D-呋喃核糖-1-酮（4），后经三（叔丁氧基）氢化铝锂还原得2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二-（4-苯基）苯甲酰基-D-呋喃核糖（5α/β），与甲烷磺酰氯反应，结晶得到α富集的2-脱氧-2，2-二氟甲磺酰基-3，5-二-（4-苯基）苯甲酰基-D-呋喃核糖（6α/β），与硅烷化的胞嘧啶缩合，脱硅烷基，用乙醇回流处理得β-2′-脱氧-2′，2′-二氟-3′，5′-二-（4-苯基）苯甲酰基-胞苷（7β），在甲醇钠催化下用甲醇脱保护，用盐酸成盐即生成盐酸吉西他滨（1）。其合成路线如下。
合成路径2：
以2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯经还原得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯（2α/β），和甲磺酰氯反应得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯-l-甲磺酸酯（3α/β），与胞嘧啶缩合得2’-脱氧-2’，2’二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯（4α/β），然后在含氨甲醇中脱苯甲酰保护基、成盐得2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷盐酸盐（5α/β），在丙酮-水混合溶剂中析晶分离得盐酸吉西他滨1（即5β）。其合成路线如下。
合成路径3：
将N-保护的胞苷在三氟化硼-乙醚络合物和酸酐的先后作用下，氧化后制得3’，5’和N-保护的-2，2’-失水胞苷四氟硼酸盐，在弱碱水溶液的作用下，开环生成3’，5’和N-保护的2’-阿糖胞苷，3’，5’和N-保护的2-阿糖胞苷经氧化得3’，5’和N-保护的2’-酮基胞苷，再在脱氧氟代试剂的作用下转化为3’，5’和N-保护的2’-脱氧-2’-二氟胞苷，最后经脱保护后，再经盐酸处理制得盐酸吉西他滨。其合成路径如下。
药代动力学[4]
1. 静脉给药：吉西他滨静脉给药后迅速分布至全身，在细胞内脱氧胞苷激酶的作用下变成活性的吉西他滨三磷酸盐而发挥抗肿瘤作用，其动力学参数如下表。在体内的吉西他滨胞嘧啶核苷脱氨酶的作用下转变成无活性的最终代谢产物（dFdU）从尿液（90%）或粪便（10%）排泄。吉西他滨的人体血浆蛋白结合率低（≤10%）。
2. 胸、腹腔给药：胸、腹腔给药主要针对生长于腹腔中的恶性肿瘤如胰腺癌、卵巢癌等。以12.5mg/kg腹腔给药后，有一个吸收进入血液的过程，给药后15min达血浆Cmax为（7.2±6.4）μg/ml，然后快速下降，至30min时的血药浓度为（4.3±1.4）μg/ml，30min后血药浓度又逐步回升，在90-180min内维持5.0μg/ml的稳态水平。腹腔给药后吉西他滨半衰期101.6min，腹腔AUC与血浆AUC的比值为12.5±3.2，给药后3h内70%被吸收进入血浆，6h内90%被吸收进入血浆。
临床评价[5][6][7]
1. 盐酸吉西他滨联合顺铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：38例不能手术的Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者，用盐酸吉西他滨1000m/平方公尺（第1、8天）于60 min内静脉滴注，顺铂25 mg/平方公尺（第l、2、3天）静脉滴注，21d为1周期，治疗2~4个周期后评价；近期疗效评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和病情进展(PD)，以疾病进展时间(TTP)、中位生存期(MST)和l年生存率为远期疗效评价。结果：CR 0例，PR 17例，SD 12例，PD 9例，总有效率(PR+CR)为44.7%(17/38)；TTP为4个月、MST为9个月和l年生存率为47.3%(18/38)。主要不良反应为Ⅱ~Ⅲ度骨髓抑制和恶心呕吐。盐酸吉西他滨联合顺铂方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效肯定，耐受性较好。
2. 吉西他滨联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌：34例接受过蔥环和/或紫杉类治疗的转移性乳腺癌患者，接受吉西他滨联合长春瑞滨方案治疗，吉西他滨1000mg/m2静脉滴注30min,d1、d8，长春瑞滨25mg/m2静脉推注，d1、d8，每2l天重复一次。结果：全组34例共完成109个周期的治疗，中位数3周期，范围1~6周期；均可评价疗效。没有完全缓解的病例，部分缓解9例，病情稳定19例，病情进展6例，客观有效率（完全缓解+部分缓解）26.47%；中位疾病进展时间5.4个月，中位生存期17.8个月；1年生存率68%（95%可信区间为50%~86%）2年生存率46%（95%可信区间为26%~66%）。
3. 盐酸吉西他滨联合顺铂（DDP）、强的松（PDN）治疗复发性或难治性进展型非霍奇金淋巴瘤：盐酸青西他滨1000mg/m2，d1，d8，静脉滴注；DDP 25mg/m2 dl-3，静脉滴注；PDN 60mg/m2，d1-5，口服。以3-4周为一个化疗周期。15例复发性或难治性进展型非霍奇金淋巴瘤患者疗程不少于3个周期。结果: 15例患者中,11例获得缓解，占73.3%。其中完全缓解（CR）5例，部分缓解（PR）6例。6例具有B类症状的患者中，4例症状消失，1例明显改善，1例无改善。化疗毒副作用主要为轻度的胃肠道反应，极少数患者出现严重的骨髓抑制。说明盐酸吉西他滨联合 DDP PDN对复发性或难治性进展型非霍奇金淋巴瘤有较好的近期疗效，能明显改善患者症状，且大部分患者可以承受其毒性。
适应症[8]
适用于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。
规格[8]
1g
用法用量[8]
1. 成人推荐吉西他滨剂量为1000mg/m2静脉滴注30分钟，每周一次，连续三周，随后休息一周，每四周重复一次。依据病人的毒性反应相应减少剂量。
2. 配制方法：每瓶（含吉西他滨200mg）至少注入0.9%氯化钠注射液5ml（含吉西他滨浓度≤40mg/ml），振摇使溶解，给药时所需药量可用0.9%氯化钠注射液进一步稀释，配制好的吉西他滨溶液应贮存在室温并在24小时内使用，吉西他滨溶液不得冷藏，以防结晶析出。
不良反应[8]
1. 血液系统：由于吉西他滨具有骨髓抑制作用，因此应用吉西他滨后可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。血小板减少也比较常见。
2. 消化系统：约2/3的病人发生肝脏氨基转移酶的异常，但多为轻度，非进行性损害，无需停药。肝功能受损的病人使用吉西他滨应特别警慎。据报道，约1/3的病人出现恶心和呕吐反应，20%的病人需药物治疗，极少是剂量限制性毒性，并且很容易用抗呕吐药物控制。
3. 肾脏：近一半的病人用药后可出现轻度蛋白尿和血尿，但极少伴有临床症状和血清肌酐与尿素氮的变化，然而，报告有部分病例出现不明原因的肾衰。因此，对于已有肾功能损害的病人，使用吉西他滨应特别谨慎（参见剂量和使用方法）。4. 过敏：约25%的病人可有皮疹，10%的病人可出现瘙痒，通常皮疹轻度，非剂量限制性毒性，局部治疗有效，极少报道有脱皮，水泡和溃疡。滴注吉西他滨过程中，不到1%的病人可发生支气管痉挛，痉挛一般为轻度，且持续短暂，但可能需要胃肠道外的给药治疗，已知对盐酸吉西他滨高度敏感的病人应严禁使用（参见禁忌）。有报告约10%的病人在用药后数小时内发生呼吸困难，这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻，几乎很少需要调整剂量，大多无需特殊治疗，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。
5. 其他：大约20%的病人有类似于流感的表现，大多症状较轻，短暂，且为非剂量限制性，仅1.5%的病人表现较重，发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状，咳嗽、鼻炎、不适、出汗和失眠也有发生。有些仅表现为发热和乏力。此类症状的发病机制尚不清楚，有报告证实水杨酸类药物可减轻症状。水肿/周围性水肿的发生率约为30%，部分病人可出现面部水肿。肺水肿的发生率约1%。水肿/周围性水肿常常由轻到中度、几乎不影响用药剂量，部分病人伴有局部疼痛、停止用药（吉西他滨）后常自行逆转。引起这种毒性的机制尚不清楚，没任何证据表明与心脏、肝、肾功能受损有关。以下的不良反应亦常见报道，13%的病人脱发（常为轻度），10%病人嗜睡，8%病人腹泻，7%的病人有口腔毒性（主要为溃疡及红斑），6%病人有便秘。曾有低血压的病例报告，有的研究报告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但无明确的表明是吉西他滨引起的心脏毒性。
药物相互作用[8]
实验室检查：骨髓功能受损的病人，用药应谨慎，与其他的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。病人在每次接受吉西他滨治疗前，都必须监测血小板、白细胞、中性粒细胞数，当证实有骨髓抑制时，应将化疗延期或修改治疗方案。吉西他滨剂量的调整参阅下表，化疗药物停止后，周围血细胞数还会进一步下降。与其他治疗的相互作用:一项治疗非小细胞肺癌的试验中，应用1000mg/m2吉西他滨的病人同时给予连续六周的胸部放射治疗，结果出现了严重的，甚至威胁生命的毒性反应，并发生食管炎和肺炎，尤其当接受大剂量放疗时，上述反应更明显。目前尚无将吉西他滨与治疗剂量放射治疗配合进行综合治疗的合适方案。
注意事项[8]
警告：已证明滴注药物时间延长和增加用药频率可增大药物的毒性。吉西他滨可抑制骨髓，表现为白细胞和血小板减少及贫血。然而，由于骨髓抑制时间短，通常并不影响以后的用药剂量（参见用药剂量和方法及不良反应）。高敏反应：曾报告极个别病人发生过敏反应。注意：一般情况，接受吉西他滨治疗的病人需密切观察，包括实验室的监测，在出现药物毒性反应时，应能够及时处理。使用吉西他滨的病人应定期检查肝、肾功能，包括氨基转移酶和血清肌酐。对驾驶和操作机器能力的影响——据报道，吉西他滨可引起轻至中度的困倦。病人在此期间必须禁止驾驶和操纵机器，直到经鉴定已不再倦怠。
禁忌[8]
对盐酸吉西他滨过敏的患者禁用
孕妇及哺乳期妇女用药[8]
孕妇及哺乳期妇女避免使用
儿童用药[8]
尚无数据
老年患者用药[8]
65岁以上的高龄患者也能很好耐受。尽管年龄对吉西他滨的清除率和半衰期有影响，但并没有证据表明高龄患者需要调整剂量。
主要参考资料
[1] 万银波, 张孝恒, 宋宏锐. 盐酸吉西他滨合成研究[J]. 精细化工中间体, 2011, 41(2): 38-41.
[2] 王英华, 王星海, 仇缀百. 盐酸吉西他滨的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2007, 38(4): 249-251.
[3] 林金来，石平，一种盐酸吉西他滨的制备方法，CN 201310676924，申请日2013-12-12
[4] 张彩霞, 林能明. 吉西他滨药代动力学研究进展[J]. 肿瘤学杂志, 2004, 10(4): 271-274.
[5] 廖洪映, 谷力加, 翁毅敏, 等. 盐酸吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效[J]. 广州医学院学报, 2007, 35(3): 28-29.
[6] 周宁宁, 滕小玉, 姜文奇, 等. 吉西他滨联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌 34 例的疗效和毒副作用[D]. , 2007.
[7] 马树东, 盛信秀, 罗荣城, 等. 盐酸吉西他滨治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤[D]. , 2002.
[8] 盐酸吉西他滨说明书