背景及概述[1][2]
依普利酮( eplerenone)是个选择性醛固酮受体拮抗剂，已经用于治疗高血压病和急性心肌梗死后左室功能不全，能有效降低血压，改善心功能，减轻心肌损伤。依普利酮（EPL）的化学式为 9，11- 环氧-17- 羟基-3- 氧代-γ - 内酯-4- 孕烯-7，21- 二羧酸甲酯，系从螺内酯导入 9α，11α- 氧桥，用甲酯基取代 11α- 硫代乙酰基而得。在体外，对醛甾酮受体的亲和力是螺内酯的 1/10～ 1/20，但在体内的效力是螺内酯的 50% ～75%，螺内酯的 17α硫代乙酰基被甲酯基取代，明显提高了依普利酮对醛甾酮受体的选择性。
应用[3]
1. 心血管疾病
1）心力衰竭：EPHESUS 试验表明，对于心肌梗死后 3~14 d 内伴发左室射血分数( LVEF) ＜ 40% 及心力衰竭的患者，在标准治疗的基础上加用EPL，可减少 15% 的全因死亡、 17% 的一级联合终点事件( 心血管病性死亡或因心血管事件而住院) 及 21% 的心源性猝死( sudden cardiacdeath，SCD)。对于有高 血压史的急性心肌梗死后、心力衰竭及 LVEF ≤ 40% 的患者，加用 EPL 可显著降低全因死亡率、一级联合终点事件及 SCD。而对于无高血压史的患者，EPL 虽然可以减少心衰住院但并未减少死亡率和其他终点事件。因高血压而住院是心血管死亡的危险因素，EPL 能够降低无高血压史者因高血压而住院的风险。因为急性心肌梗死后早期( 3~7 d)使用 EPL，可减少 24% 的一级联合终点事件及 34% 的SCD。而≥ 7 d 再使用 EPL，则改善预后效果不明显。
2）高血压：对于轻中度高血压患者，螺内酯 50 mg bid 组降压幅度大于 EPL 50 mg bid 或 100 mg qd 组。在原发性醛固酮增多症所致高血压患者，螺内酯降压效果亦优于 EPL。对于≥ 50 岁的高血压患者，EPL( 50～200 mg/d) 与钙拮抗剂氨氯地平( 2. 5~10 mg/d) 降低收缩压的效果相似。对于 1，2 级高血压患者，EPL( 50~200 mg/d ) 与 ACEI 类药物依那普利( 10~40 mg/d) 在 SBP 与 DBP 的长期控制上同样有效。在黑人高血压患者，EPL 降低 SBP 的效果优于 ARB 类药物氯沙坦，而在白人中未观察到这一现象。EPL 对黑人和白人有相似的降压效果在高肾素性高血压患者，EPL 与氯沙坦的降压效果相似。在低肾素性高血压患者，EPL 的降压效果优于氯沙坦。对于单用 ARB 控制不佳的高血压患者，加用 EPL( 50~100 mg·d) 8 周，降低 SBP 和 DBP 的作用均可进一步增强。对于 ACEI 或 ARB 控制不佳的老年高血压患者，加用低剂量( 25~50 mg/d，平均 37. 5mg) 的 EPL 可有效降低平均 24 h 的 SBP 和 DBP。然而 EPL 在儿童高血压患者降压效果不佳。
2. EPL 与肾病
1）非糖尿病性肾病 EPL 可有效减轻高血压导致的肾小球硬化和蛋白尿，且不依赖于血压的降低，且该改善作用在肾功能轻度损伤的患者优于肾功能正常的患者。对于非糖尿病性慢性肾疾病(CKD)患者，若 RAAS 阻断剂控制蛋白尿效果不佳，加用低剂量 EPL( 25~50 mg/d) 可有效减少蛋白尿，其长期效果和安全性较好。
2）糖尿病性肾病 肾小球硬化是糖尿病性肾病的一种重要病理改变。其发生与 I 型、 IV 型胶原、 PAI-1、 TGF- β 及纤维连接蛋白等肾小球硬化相关分子的高表达有关。EPL 对肾小球硬化相关分子表达的影响随剂量增大而增强。低剂量的 EPL 即能降低多种肾小球硬化相关分子的表达。高剂量的 EPL 可改善肾小球硬化。对于 2 型糖尿病小鼠，虽然单用EPL 减少蛋白尿的效果并不明显，但 EPL 与赖诺普利联用较单用赖诺普利能够更有效地减少蛋白尿。EPL 和赖诺普利联用可较单用赖诺普利更明显的减少肾小球灌注，降低肌酐清除率，故血肌酐水平升高更加明显。
药理作用 [1]
依普利酮选择性作用于醛甾酮受体，对盐皮质激素受体具高度选择性，而对雄激素和孕酮受体作用较小，对盐皮质激素的亲和力是螺内酯的 15~20倍，而对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小 500 倍，所以较少发生性激素相关的不良反应。依普利酮可降低高血压，因醛甾酮在肥胖性高血压的病理生理过程中可能有重要作用，所以依普利酮对饮食所致肥胖相关的高血压也有良好的降压作用；此外，依普利酮可显著减轻肾小球的超滤作用，因此可减轻高血压患者的蛋白尿，对于合并糖尿病的高血压患者，这种肾脏保护作用更为明显。醛甾酮与盐皮质激素受体结合后，可以促进内皮功能失调，促进血栓形成，降低血管的顺应性，损伤压力感觉器的功能，引起心肌和血管的纤维化，所以依普利酮可改善自律性失衡，降低猝死率，防止左室重塑，减轻左室肥厚，调整内皮功能，防止肾功能不全和心肌、血管纤维化等
药物相互作用[1]
依普利酮不是 CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9 或CYP2D6的抑制药，不抑制二氯酚酸、哌醋甲酯、氯沙坦、胺碘酮、地塞米松、苯妥英钠、非那西丁、右美沙芬、美托洛尔、甲磺丁脲、氨氯地平、阿司咪唑、西沙必利、地西泮、17- 乙炔雌二醇、氟西汀、洛伐他汀、甲基强的松龙、咪唑安定、硝苯地平、格列本脲和华法林等药的代谢。酮康唑是 C YP 3A4强抑制药，可使依普利酮血药浓度增高 5倍，应避免与之合用； 维拉帕米、红霉素和沙奎那韦等药是 C YP 3A4弱抑制药，使依普利酮血药浓度增加 2倍，应慎用。
制备 [5]
一种依普利酮的制备方法。该方法包括下列步骤：
1)于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体系中，17α-羟基-3-酮-γ-内酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV进行双键选择性环氧化制备依普利酮粗品，反应式如下：
2)依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。
主要参考资料
[1] 新型醛甾酮拮抗药依普利酮研究进展
[2] 醛固酮拮抗剂依普利酮治疗高血压病研究进展
[3] 新型醛固酮受体阻断剂———依普利酮研究进展
[4] 依普利酮片说明书
[5] CN200910049351.0 依普利酮的制备方法