背景及概述
氟吡汀是一种新型非阿片类中枢性镇痛药，具有不成瘾性，其作用机制是一种选择性神经元钾通道开放剂，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效，具有良好的临床应用前景。 氟吡汀是2，3，6-三氨基吡啶衍生物，需要通过多步合成才能得到最终产物氟吡汀，合成最终产物的产率不高。 因此，为减少生产成本，对氟吡汀中间体的合成工艺优化研究非常具有意义。 2-氨基-6-(4-氟苄胺)-3-硝基吡啶英文名称：6-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-nitropyridine-2,6-diamine，中文别名：2-胺基-6-(4-氟苄胺)-3-硝基吡啶，CAS号：33400-49-6，分子式：C12H11FN4O2，分子量：262.24000。
制备
针对氟吡汀中间体2-氨基-3-硝基-6-（4-氟苄基氨基）吡啶（ANFP）的合成工艺进行优化研究，选择2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料，在2，6位进行选择性氨化和对氟苄胺胺化得中间体2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶，获取适宜的合成工艺路线，以提高中间体2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶的合成产率，程度节约成本[1]。2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶的合成反应式如下图：
图1 2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶的合成反应式
实验仪器与试剂：
仪器：ZF-Ⅰ型三用紫外分析仪（上海顾村电光仪器厂）；X-5型显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）。
试剂：2，6-二氯-3-硝基吡啶、对氟苄胺（上海乙基化工业有限公司）；异丙醇、三乙胺（天津市福晨化学试剂厂）；纯氨气（光明化工研究所）。
实验操作：
2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶（AFP）的合成优化
将0.10 mol 2，6-二氯-3-硝基吡啶加入500 mL三口圆底烧瓶后，再加入350 mL异丙醇，在一定温度下搅拌通入氨气，反应一定时间后，将取样溶液与原料液溶于异丙醇进行薄层分析，选用乙酸乙酯：二氯甲烷=2∶1为展开剂展开，展开后晾干，并在紫外灯下观察原料药是否反应完全。
2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶(ANFP)的合成工艺优化
取10 g 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入250 mL三口瓶中，再加入一定倍数的异丙醇，升温至70 ℃后再加入对氟苄胺，缓慢滴加1 h滴完，再加入三乙胺升温至84 ℃开始回流，然后取样点板检测。 反应结束后自然降温，加水析出固体，抽滤烘干。
结果与讨论
反应条件对2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的影响
反应温度对2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的影响 选择反应温度在18 ℃、22 ℃、26 ℃、30 ℃、34 ℃进行反应，将产物进行薄层分析，结果显示，当反应温度为26 ℃时，产物点唯一，反应完全；而升至30 ℃、34 ℃时有副产物点出现，且随温度的升高，副产物增多；低温18 ℃、22 ℃时原料反应不完全，且温度越低，未反应的原料越多。 因此控制反应温度26 ℃对反应有利。
反应时间对2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的影响 在26 ℃下连续通入氨气，反应过程中取样点板检测，紫外灯下薄层板结果显示，当反应至6 h、8 h时，原料点未反应完全，反应时间越短，原料未反应的越多；反应至10 h时，原料几乎反应完全，产物点唯一；而反应至12 h、14 h时有副产物点出现。 因此控制反应时间在10 h对反应有利。
反应条件对2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶的影响
异丙醇对2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶的影响 薄层板结果显示，用5倍、6倍异丙醇做溶剂时，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反应完全，产率接近；用4倍异丙醇做溶剂时，反应不完全。 用5倍异丙醇作溶剂所得产物产率比文献高，可能因为2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶在异丙醇中溶解度较大，而文献用异丙醇倍数过高且未采用冰浴降温。 因此，可用5倍异丙醇做溶剂合成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶。
对氟苄胺对2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶的影响 薄层板结果显示，用1.2倍与1.3倍对氟苄胺，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反应完全；用1.1倍对氟苄胺，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反应不完全。 因此，可用1.2倍对氟苄胺合成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶。
三乙胺对2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶的影响 薄层板结果显示，用1.1倍与1.2倍三乙胺，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反应完全；用1.0倍三乙胺，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反应不完全，可能是因为生成的HCl不能完全与三乙胺成盐，而与对氟苄胺上的-NH2结合使反应不完全。 因此，可用1.1倍三乙胺合成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶。
用水作溶剂对 2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶 的影响 薄层板结果显示，用10倍水代替异丙醇作溶剂反应4 h后，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反应完全，收率虽然没有异丙醇作溶剂时收率高，但水作溶剂生产成本低。 因此，也可用水作溶剂替代异丙醇。
结论
以2，6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料经选择性氨化合成2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶时，通过控制反应时间在10 h、反应温度在26 ℃时原料反应最完全；用2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶合成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄基氨基)吡啶时，用10倍水、1.2倍对氟苄胺、1.1倍三乙胺时，既能达到原料反应最完全，又能程度的节约生产成本。
参考文献
[1] Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 37, # 19 p. 3016 - 3022