背景及概述
三氟苯嘧啶是一种新型介离子类或两性离子类杀虫剂，与多数激活烟碱乙酰胆碱受体来作用的农药不同，它是同类型中唯一一种通过抑制该受体发挥作用的化合物。它与组内（包括新烟碱类杀虫剂在内）及组外的其他杀虫剂无交互抗性，对传粉昆虫无不利影响，环境友好，市场增长潜力大。文献报道了多种合成三氟苯嘧啶的途径，但都难以绕开关键中间体2-甲氧基-5-醛基嘧啶。本文简述其制备工艺。2-甲氧基嘧啶-5-甲醛英文名称：2-Methoxypyrimidine-5-carbaldehyde，CAS号：90905-32-1，分子式：C6H6N2O2，分子量：138.124。
制备
2-甲氧基-5－醛基嘧啶常见的合成方法有 5 种，其中 4 种方法以 2-甲氧基-5－溴嘧啶为主要原料，与 N,N－二甲基甲酰胺（DMF）、氯甲酸乙酯或甲酸乙酯等反应；另 1 种方法以醋酸甲脒、Vinamidinium盐为原料，反应条件苛刻。通过分析文献报道发现，以上几种方法合成2-甲氧基-5－醛基嘧啶的收率最高仅 59%。另外，Vinamidini-um 盐为原料，存在强腐蚀性试剂三氯氧磷的使用问题，原子经济性差；2-甲氧基-5－溴嘧啶为原料，在工业放大过程中，需考虑易燃原料丁基锂的安全使用、超低温的实现与控制等问题。针对以上问题，本课题提出以2-甲氧基-5－溴嘧啶为原料，使用微通道反应器来实现 2-甲氧基-5－醛基嘧啶的连续化合成，反应方程式如式（1）所示。与传统反应器相比，微通道反应器内部结构尺寸达微米级，比表面积是其 20 倍以上。极高的比表面积和富有规律的层流特征，使得微通道反应器具备高传质、传热效果，可实现对热量、浓度分布和各物料停留时间分别精确控制的优点。近年来，随着微化工技术的不断发展，微通道反应器被越来越多地应用于选择性低、温度精确度高、放热剧烈、产物不稳定、危险程度高等有机合成中。本实验考察了正丁基锂用量、反应温度、停留时间对反应的影响以及淬灭剂用量和淬灭时间对产物的影响。
图1 2-甲氧基-5-醛基嘧啶的合成反应式
实验原料与仪器：
正丁基锂、2.5 mol/L 正己烷溶液、正己烷（w=98%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2-甲氧基-5-溴嘧啶（w=97%）、甲酸乙酯（w=98%）、四氢呋喃（w=99%）、3 盐酸（w=26%~38%）、氯化铵（w=99.5%），国药集团化学试剂有限公司。
GC7890A 气相色谱仪，安捷伦科技公司；微通道反应器，主反应芯片为容积 8 mL 的多级心型串联芯片；SPH1020 柱塞泵，上海三为科学仪器有限公司。
实验操作：
微反应器主要分为原料预冷段、混合段、反应段，共由 7~10 块玻璃芯片组成。其中：5- 溴嘧啶、正丁基锂、甲酸乙酯进料口分别配置了预冷段，采用 U 型构造芯片；混合段采用简单 Y 型芯片；反应段分为前后两段，采用单块 8mL 的多级心型构造串联芯片，芯片共 5 块，依据实际需要可自由调节数量。
反应前，调节好制冷系统温度（-100~0 ℃），降至要求温度并稳定后，设置好进料流速。将配制好的0.3 mol/L 的 2-甲氧基-5－溴嘧啶四氢呋喃溶液和 2.5 mol/L 的正丁基锂正己烷溶液由两台柱塞泵分别泵入各自预冷段，在混合段充分混合后，进入前反应段发生溴锂交换反应，同时监测前反应段进出口温度。充分反应后，与已经预冷好的 1.25 mol/L 甲酸乙酯四氢呋喃溶液同时进入第二混合段，充分混合后进入后反应段，监测反应出口温度，反应结束混合液立即进入低温淬灭接收瓶。淬灭后的反应液经减压脱除溶剂后，加入一定量的乙酸乙酯、水，洗涤后分层，将有机相减压蒸干，即得 2-甲氧基-5－醛基嘧啶粗品，分析含量并计算收率。精制得到白色固体。
结果与讨论
正丁基锂用量对反应的影响
2-甲氧基-5－溴嘧啶合成 2-甲氧基-5－醛基嘧啶的关键在于使用正丁基锂进行拔溴，形成卤锂交换的中间体，正丁基锂量不足，容易造成反应不彻底，但也并非越多越好。在 -100 ℃下，溴锂交换停留时间为 60 s，第二段停留时间在 40 s 以上，以 n（2-甲氧基-5-溴嘧啶）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.06，分别考察了 n（正丁基锂）∶n（2-甲氧基-5-溴嘧啶）为 1∶1，1.03∶1.00，1.06∶1.00，1.10∶1.00 和1.20∶1.00 对反应的影响。正丁基锂和 2-甲氧基-5－溴嘧啶的物质的量比为 1∶1 时，原料转化率只有 97.6%，当二者物质的量比大于等于 1.03 后，原料转化率均在98.5%以上。另外，从收率曲线可以看出：当二者物质的量比小于 1.06 时，随着正丁基锂量的加大，收率逐渐提高；当二者物质的量比大于 1.06 后，随着正丁基锂量的加大，收率却开始下降。分析认为：正丁基锂量不足，会造成部分 2-甲氧基-5－溴嘧啶拔溴不彻底，造成转化率偏低以及最终的收率偏低；正丁基锂量过高，形成的活性中间体进一步和丁基锂反应，会形成含丁基的副产物，另外容易造成丁基锂拔氢形成联嘧啶。又因物质的量比为 1.03 和 1.06 时二者收率相差不大，所以选择 n（2-甲氧基-5-溴嘧啶）∶n（正丁基锂）=1.00∶1.03 作为反应配比。
结论
以微反应器实现了 2-甲氧基-5－醛基嘧啶的连续化合成，通过优化表明：0.3 mol/L 的 2-甲氧基-5－溴嘧啶四氢呋喃溶液，2.5 mol/L 的正丁基锂正己烷溶液，1.25 mol/L甲酸乙酯四氢呋喃溶液按 n（2-甲氧基-5-溴嘧啶）∶n（正丁基锂）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.03∶1.06 的物质的量比进料，溴锂交换停留时间为 50 s，第二段停留时间为40.8 s，反应温度为 -62 ℃较佳，收率可达 61.5%；使用 4 倍 2-甲氧基-5－醛基嘧啶体积的饱和氯化铵溶液作淬灭剂，淬灭时间为 10 min ，该条件下淬灭基本不会造成收率损失。相比于传统间歇反应，连续化反应极大地降低了使用正丁基锂过程的风险程度，在收率提高的基础上既提高了反应温度又缩短了反应时间。
参考文献
[1] Duggan, Mark E Journal of medicinal chemistry, 2004 , vol. 47, # 20 p. 4829 - 4837